线性泛素化与去泛素化是炎症和细胞死亡过程中的关键调控机制，然而它们在RIG-I样受体（RLR）依赖性信号传导中的作用尚不明确。
202 6 年 3 月 9 日， 北京大学张君和刘小云共同 通讯在PNAS在线发表题为“Deubiquitinase OTULIN dampens RIG-I-dependent antiviral signaling by removing linear ubiquitination from TRAF6”的研究论文。
该研究鉴定出线性连接特异性OTU去泛素化酶（OTULIN）是RIG-I依赖性I型干扰素（IFN-I）信号通路的负向调控因子。过表达OTULIN显著减弱了由RNA病毒或合成类似物触发的NF-κB与IFNβ报告基因激活，抑制了下游基因表达，削弱了IFN-I的产生，并降低了IκBα、TBK1和IRF3的磷酸化水平，从而促进了病毒复制。相反，在HeLa细胞和诱导性骨髓源性巨噬细胞（iBMDM）中敲除OTULIN增强了上述抗病毒信号事件并抑制了病毒复制。
模式机理图（图片源自PNAS ）
关键的是，通过慢病毒转导将OTULIN重新回补至OTULIN敲除细胞中，可逆转这种增强表型，恢复对IFN-I信号通路的抑制。机制研究表明，RNA病毒感染诱导了TRAF6在K104、K142和K371位点的线性泛素化。线性泛素链组装复合物（LUBAC）通过增强TRAF6的线性泛素化促进抗病毒先天免疫信号传导，而OTULIN则拮抗该过程。值得注意的是，TRAF6的线性泛素化促进了其K63连接型泛素化，并加强了其与线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）的结合，从而放大了抗病毒反应。此外，与野生型同窝小鼠相比，Otulin+/−小鼠表现出更强的抗病毒免疫力及更高效的病毒清除能力。综上所述，本研究揭示了OTULIN通过去除TRAF6的线性泛素化修饰来削弱RIG-I依赖性IFN-I信号通路的调控作用，阐明了线性泛素化与去泛素化在抗病毒先天免疫及免疫稳态中维持动态平衡的重要性。
本文转载自：iNatue
本期编辑：木木
热门跟贴