撰文丨雪月
在肿瘤免疫治疗的语境里，“把T细胞从抑制中解放出来”几乎决定了疗效的上限。PD-1/PD-L1、CTLA-4等经典检查点证明只要找到关键的抑制环节，并用抗体等手段精准阻断，就可能让本已疲惫的T细胞重新获得杀伤力。然而，并不是所有抑制信号都来自T细胞与外界配体的“跨细胞结合”；有些抑制可能源于受体在同一细胞膜上的构象与聚集状态 。
近日， 来自加拿大魁北克省蒙特利尔市蒙特利尔临床研究所的 André Veillette 团队 （ 第一作者为李彬 ） 在Nature上发表题为SLAMF6 as a drug-targetable suppressor of T cell immunity against cancer的文章。这篇文章证明SLAMF6通过膜上顺式同源结合并招募SHP-1抑制TCR近端信号、限制抗肿瘤T细胞效应，而阻断该顺式相互作用的人源单抗可“药物化”解除抑制并在体内抑制肿瘤生长。
作者首先用 Slamf6 -/- 小鼠 的 CD8+T 细胞做体外刺激实验：用不同剂量的 CD3 抗体 CD28 共刺激 激活 T 细胞，通过 ³H-thymidine 掺入 评估增殖，并检测 IL-2/IFNγ 等功能输出 。 结果显示，与野生型相比，缺失SLAMF6的T细胞对TCR刺激的反应更强。并且，作者指出当使用 PMA+ionomycin （绕开 TCR 近端）刺激时差异不明显，从而把作用点指向 TCR 近端信号 。
为了避免 “ 多克隆体系 ” 的不确定性，作者进一步使用 OT-I 抗原特异性体系 ：将 WT 或 Slamf6 -/- 的 OT-I CD8 T 细胞与 OVA 肽（ SIINFEKL ）和照射脾细胞共同培养，随后用增殖 / 细胞因子读出反应，并通过 铬释放实验 评估细胞毒性 。 这些实验共同支持：缺失SLAMF6的CD8 T细胞具有更强的效应反应与杀伤能力。
体内部分，作者采用 肿瘤模型 +T 细胞回输 的策略：持续测量肿瘤体积，并在特定时间点分析肿瘤中 OT-I 浸润细胞数以及细胞内 IFNγ/TNF 。 结果显示 Slamf6 −/− 来源的 OT-I 细胞在体内表现出更强的抗肿瘤相关效应 。
同时，作者还在体内免疫反应模型（如异基因 GVHD ）中跟踪生存 / 体重并评估供体 T 细胞活化状态，以支持 SLAMF6 对 T 细胞效应的限制作用 。
随后作者在 293T 细胞表达带 SNAP/CLIP 标签 的 SLAMF6 ，并采用光漂白 FRET 定量分子近邻（ <10 nm ）的能量转移；同时加入不同抗体观察 FRET 是否下降，用以判断抗体能否破坏这种 cis 相互作用 。 结果发现 FRET 支持 SLAMF6 存在 cis 同源相互作用 。
作者还专门重新检验了一支既往被称为 “ 激动剂 ” 的抗体 mAb 13G3 ，实验显示 13G3 只能部分降低 FRET ，并在功能上带来有限增强；据此作者在文中将其更倾向地解释为 “ 阻断型 ” 而非真正意义上的激动效应 。 在此基础上，作者进一步筛选并工程化了针对 人 SLAMF6 的一组单抗，在 T 细胞激活体系中比较功能增强能力，同时系统评估这些抗体对 cis 相互作用的破坏程度（ FRET ） 。 结果显示 mAb 21 与 mAb 23 最强 ，它们分别将 FRET 显著降低，并与 T 细胞功能增强幅度呈一致关系；作者还指出 “ 阻断 cis 的能力 ” 与 “ 增强激活的能力 ” 之间呈线性相关 。
为把 “cis 近邻 ” 从过表达体系带回到原代细胞，作者在正常人 T 细胞中使用 PLA （ proximity ligation assay ）检测 SLAMF6-SLAMF6 近邻信号，并用 mAb 21/23 处理后观察 PLA 信号下降，同时这些抗体不改变表面表达 。 作者进一步把信号节点落到经典的 TCR 近端读出：通过 TCR 交联刺激后检测 总酪氨酸磷酸化（ p-Tyr ）以及钙流 （ Indo-1 ） 。 与 WT 相比，Slamf6−/−T细胞显示更强的TCR诱导p-Tyr与钙流，支持SLAMF6在近端层面的抑制作用。
随后作者用功能性遗传干预来确认关键磷酸酶。在 T 细胞中用 siRNA 分别敲低 Ptpn6 （ SHP-1 ） 、 Ptpn11 （ SHP-2 ）和 Csk ，分析 CD3 刺激后的增殖 / 细胞因子的相关反应，同时用免疫印迹验证敲低效率 。 敲低 SHP-1 能增强 WT T 细胞反应，但在 Slamf6 -/- 中不再带来额外增强 ，据此作者将 SLAMF6 的抑制主要归因于 SHP-1 通路 。
对比之下， SHP-2 与 Csk 的敲低呈现不同的模式： SHP-2 敲低在 Slamf6 −/− 背景下对反应产生相反方向影响，而 Csk 敲低在两组中均增强反应 。 SLAMF6 对 TCR 近端信号的抑制主要依赖 SHP-1 ，而不依赖 SHP-2/Csk/SAP 。
最后作者将 Slamf6 -/- 来源的 CD8+T 细胞 转导表达 人 SLAMF6 后回输进入肿瘤小鼠体内，再用 Fc-silent （ LALAPG ）的人 SLAMF6 抗体进行给药，并随访肿瘤体积；同时在肿瘤组织中通过流式检测 T 细胞数量、细胞因子，以及与分化状态相关的标志（如 TCF-1/TIM-3 、 TOX 、 TIGIT 、 LAG-3 等） 。 结果发现 阻断人 SLAMF6 的单抗在体内能够抑制肿瘤生长 。
该研究把SLAMF6确立为一条新的、可药物化的T细胞抑制轴，并提出“阻断受体膜上顺式自我结合即可松开刹车”的策略，为开发不同于PD-1/CTLA-4的免疫治疗靶点、以及与现有检查点联用提供了机制与转化依据。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10106-5
制版人： 十一
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