Concise Report

Construction of Multi-Substituted Strained Carbocycles Enabled by Enantioselective Reduction with Sodium Borohydride

The stereoselective reduction of strained molecules and subsequent synthetic transformations provide an efficient strategy to access multi-substituted carbocycles. These carbocycles are important structural skeletons in natural products and bioactive molecules. We report here a Luche-type enantioselective reduction of cyclobutenones and strained-ring fused cyclic imides. This process utilizes the catalysis of Sc‒N,N’-dioxide ligand complex and NaBH4 as reductant. Moreover, the developed methodology is applicable to the strained olefins, which are not tolerated under metal hydride conditions.

Enantioselective reduction | Cyclic imide | Desymmetrization | Scandium | Strained molecules

Luche-类型不对称还原构建多取代张力碳环

张力碳环是一类具有独特空间结构的高张力化合物，如含有多个立体中心的环丙烷及环丁烷是许多天然产物及活性分子的核心骨架。近年来，复旦大学的陆平团队发展了一系列不对称合成多取代四元环类化合物的方法（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 12691; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202400515; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202318126; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218008; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 4609）。

合成多取代张力碳环类分子的关键在于如何高立体选择性的引入多个手性中心（Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 4631; Org. Chem. Front. 2018, 5, 254）。在小环化合物相对紧密的刚性结构中，各取代基之间的空间位阻效应往往会导致立体选择性不佳，而三元环及四元环化合物在反应体系中也经常伴随由环张力释放驱动的开环过程（Chem. Rev. 2021, 121, 140; Chem. Rev. 2021,121, 264）。因此，发展一种模块化构建多取代张力碳环的不对称合成策略具有重要研究价值。

不对称还原是一种合成手性羟基类化合物的常用方法，经典的不对称还原策略包括Corey-Bakshi-Shibata（CBS）还原以及过渡金属催化的不对称氢化等。最近，陆平团队报道了一种环丁烯酮及四元并环酰亚胺类化合物的不对称Luche型还原反应，通过还原产物的后续合成转化实现多取代张力碳环的高效构建（图1）。在冯小明院士团队发展的Sc(OTf)3及手性N,N’-二氧化物配体（Feng配体）作为催化剂，NaBH4作为还原剂的基础上（Org. Lett. 2012, 14, 5134；Chem. Eur. J. 2014, 20, 13482），通过配体结构修饰，成功地以高对映及高化学选择性实现了环丁烯酮的不对称1,2-还原。手性环丁烯醇产物经衍生化反应，获得一系列不同构型的多取代环丁烷化合物。同时，该还原体系可应用于四元并环的酰亚胺去对称化过程。通过进一步的还原开环，成功得到一系列顺式相邻二取代的张力碳环类产物。相较于经典的还原策略，该不对称Luche型还原能够避免张力环发生开环反应，对张力烯烃结构表现出良好的兼容性，且广泛适用于多种底物类型。

图1 NaBH4不对称还原构建多取代张力碳环

上述研究结果作为Concise Report发表于Chin. J. Chem. 2025, 43, 3610–3616. DOI: 10.1002/cjoc.70300。该项工作得到了国家自然科学基金委的资助。

认识本文的作者们

Left to Right: Ping Lu, Shaowei Wang

陆平教授简介

复旦大学化学系

陆平，2004年本科毕业于中国科学技术大学，2009年在中国科学院上海有机化学研究所获得博士学位，2010年起，先后在德国慕尼黑工业大学以及美国加州大学圣巴巴拉分校从事博士后研究工作。2016年6月入职复旦大学化学系。陆平课题组研究兴趣为张力环分子的立体选择性构建及相关活性化合物的合成。