肺癌是中国乃至全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。其中小细胞肺癌（SCLC）患者的长期生存有限，改善患者预后是亟须解决的临床问题 [1] 。近年来，免疫治疗在SCLC领域取得了显著进展 。RATIONALE-312研究是一项具有里程碑意义的研究，替雷利珠单抗联合化疗将广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的中位总生存期（OS）延长至15.5个月，且在最新长随访结果中该OS获益优势持续巩固；同时，4年OS率达19%，近五分之一的ES-SCLC患者生存超过4年近20%，为SCLC患者从一线免疫治疗中持续生存获益带来新希望 [2-3] 。
本期「长生存·云学院」中， 广西医科大学附属肿瘤医院周韶璋教授、赵昀教授 为大家分享一例右肺上叶中央型小细胞神经内分泌癌伴多发淋巴结及右侧胸膜转移（cT4N3M1a IVA期，广泛期）的病例，并分析解读RATIONALE-312研究。经充分评估，本例患者先予以2周期EC治疗，随后予以替雷利珠单抗+EC治疗4周期。病情稳定后，予以替雷利珠单抗单药维持治疗24周期，疗效为PR。治疗期间，患者耐受性良好，未出现免疫相关不良事件。总生存期大于20个月。
病例分享
赵昀 教授
副主任医师 ，博士
广西医科大学附属肿瘤医院呼吸肿瘤内科
主要研究方向为呼吸系统肿瘤的诊断与防治
中国工程协会广西生物靶向治疗学分会委员
广西抗癌协会分子医学专业委员会委员
广西抗癌协会免疫治疗专业委员会委员
广西抗癌协会肿瘤标志物专业委员会委员
广西抗癌协会免疫治疗专业青年委员会常委
病例解读
周韶璋 教授
广西医科大学附属肿瘤医院，广西壮族自治区肿瘤医院，广西壮族自治区癌症中心，广西医科大学肿瘤医学院，广西壮族自治区肿瘤防治研究所
呼吸肿瘤内科副主任、科室负责人
广西肺癌临床医学研究中心主任
第二批广西医学高层次骨干人才
广西抗癌协会常务理事
广西抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员
广西抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
中国生物靶向治疗学会广西协作中心主任委员
国际肺癌研究协会(IASLC)会员
国家自然科学基金委员会评审专家
JCO中文版肺癌专刊编委
中国癌症防治杂志编委
意大利马尔凯大区安科纳联合大学医院访问学者
美国坦帕医院交流学者
病例详情
01
基本情况
患者：男性，63岁
主诉：因“咳嗽20余天”于2022年6月入我院就诊
现病史：患者自2022年6月1日起无明显诱因出现咳嗽，间断咳嗽，伴咯血，约1毫升左右，遂至外院就诊。当时行胸部CT：右肺上叶前段及右侧肺门占位性病变，中央型肺癌可能性大，并右肺上叶阻塞性肺炎。为求进一步治疗患者来我院门诊就诊，门诊拟“肺占位性病变”收入我科。
既往史：高血压病史，口服硝苯地平控制血压。
个人史、家族史：无特殊。
查体：患者颜面部、颈部水肿。胸壁可见迂曲静脉。双肺呼吸音粗，右肺呼吸音减弱，无异常呼吸音。
02
辅助检查
CT检查：1.考虑右肺上叶中央型肺癌并阻塞性改变，不除外合并右肺上叶肺内转移可能，伴双侧颈根部、双侧锁骨上窝、纵隔及右侧肺门等多发淋巴结转移可能性大；可疑右侧胸膜转移；2.双侧胸腔少量积液，右肺中下叶及左肺下叶少许炎症；左肺上叶小结节，考虑炎性病变；左侧胸壁侧支循环伴胸壁皮下水肿。
图1 胸部CT检查结果
超声支气管镜：于上段食管行超声支气管镜扫查上纵隔，2L区见散在多发低回声肿大淋巴结，短径0.8cm-1.2cm，乏血供，边界清晰，类圆形。在超声支气管镜引导下，予Olympus穿刺针穿刺2L区低回声淋巴结。
穿刺活检病理：（2L淋巴结EBUS-TBNA）小细胞神经内分泌癌。免疫组化：CKpan（+），TTF-1（+），CK7（－），P40（－），CK5/6（－），CD56（+），Syn（+），CgA（－），ki67（+，80%）。
临床诊断：右肺上叶中央型广泛期小细胞神经内分泌癌伴（双侧颈根部、双侧锁骨上窝、纵隔及右侧肺门等）多发淋巴结并右侧胸膜转移（cT4N3M1a IVA期）；上腔静脉综合征；两侧胸腔积液。
03
治疗经过及疗效评估
2022年7月3日、2022年7月28日：行2周期EC方案治疗。治疗后颜面部水肿消失，咳嗽减轻。复查CT，疗效评价PR；
图2 EC治疗2周期后胸部CT检查结果对比
2022年8月23日-2022年11月6日：替雷利珠单抗+EC方案治疗4周期。
图3 替雷利珠单抗+EC治疗后胸部CT检查结果对比
2022年11月28日-2024年7月18日：替雷利珠单抗200mg q3w维持治疗24周期。
图4 替雷利珠单抗维持治疗24周期胸部CT检查结果对比
2023年3月9日发生疾病进展（新增脑转移），因此2023年3月15日-2023年3月29日行全脑放疗。
图5 放疗后颅内CT检查结果对比
irAE评估：治疗过程中未见明显免疫相关皮肤、肺炎、甲功异常、心肌炎等不良反应。患者耐受性良好。
病例总结
该患者是一名63岁男性，因“咳嗽20余天”于2022年6月入院。经过胸部CT、超声支气管镜和穿刺活检病理检查后，诊断为右肺上叶中央型小细胞神经内分泌癌，伴双侧颈根部、双侧锁骨上窝、纵隔及右侧肺门等多发淋巴结及右侧胸膜转移；双侧胸腔积液。经讨论后，予以2周期EC方案治疗，病情缓解。2022年8月23日-2022年11月6日予以替雷利珠单抗+EC方案治疗4周期；2022年11月28日至2024年7月18日替雷利珠单抗200mg q3w维持治疗24周期。2023年3月15日-2023年3月29日 因“颅内新发病灶”行全脑放疗。治疗期间，胸部CT提示肿瘤持续缓解，疗效评价均为PR，且安全性良好，未见明显免疫相关皮肤、肺炎、甲功异常、心肌炎等不良反应。总生存期 > 20个月。
大咖点评
SCLC作为侵袭性强、生存率低的恶性肿瘤，近四十年来治疗进展缓慢，患者5年生存率不足7%[4]。随着免疫治疗时代的到来，IMpower133研究首次证实PD-L1抑制剂联合化疗可延长广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者总生存期[5]，随后CASPIAN研究进一步验证度伐利尤单抗的生存获益[6]，但PD-1抑制剂在中国人群中的疗效证据仍待突破。在此背景下，RATIONALE-312[2]研究作为PD-1抑制剂针对中国ES-SCLC人群最大规模Ⅲ期临床研究，为免疫治疗在SCLC领域提供新证据。
近期，RATIONALE-312研究长期随访数据于国际权威胸部肿瘤学期刊 Journal of Thoracic Oncology 在线发表。该研究中位生存随访时间长达39.8个月，提供了替雷利珠单抗方案更为成熟的生存数据和安全性信息。最新结果显示，替雷利珠单抗联合化疗具有稳健且持续的OS获益（mOS：15.5个月 vs. 13.5个月，HR=0.78，95% CI: 0.63-0.95），且3年和4年OS率分别为22.1%和18.9%。同时，替雷利珠单抗联合化疗可有效控制疾病进展，较单纯化疗组显著降低35%的疾病进展风险（mPFS：4.7个月 vs 4.3个月，HR=0.65，95% CI: 0.53-0.80）。此外，在多个预设亚组中OS获益保持一致，尤其在ECOG PS 1分患者和伴有肝转移的患者中观察到显著的获益趋势。探索性分析进一步显示，在可评估的PD-L1表达阳性人群中，替雷利珠单抗联合化疗取得OS获益更为突出（mOS：20.7个月 vs 13.5个月，HR=0.71），且无论PD-L1表达水平如何，各亚组均显示出良好的OS改善趋势[3]，上述亚组分析结果提示该方案具有广泛的临床适用性。基于RATIONALE-312研究亮眼数据，国家药品监督管理局（NMPA）已于2024年6月批准其ES-SCLC一线治疗适应证[7]。本次RATIONALE-312研究长随访数据更新，进一步夯实了替雷利珠单抗联合化疗方案在ES-SCLC一线治疗中的核心地位，为临床实践中该方案的规范应用和持续获益提供了强有力的循证医学证据，进一步增强了医生及患者应用该治疗方案的信心。伴随着该适应证纳入国家医保目录，患者仅需承担数百元自费费用即可获得高质量的免疫治疗及长期生存获益，推动SCLC免疫治疗正式迈入医保普惠时代！
本例患者2022年6月经多项检查确诊为右肺上叶中央型广泛期小细胞神经内分泌癌，伴多发淋巴结转移并右侧胸膜转移 cT4N3M1a IVA期。经过充分讨论，先后予以单纯化疗2周期，替雷利珠单抗联合化疗4周期，替雷利珠单抗维持治疗24周期，疗效维持PR，总生存期大于20个月。未出现irAE，安全性、耐受性良好，目前仍持续获益。随着真实世界证据的积累和治疗模式的优化，相信以替雷利珠单抗为代表的免疫治疗药物及不同方案的排兵布阵将为SCLC患者点亮长生存曙光！
科室简介
呼吸肿瘤内科目前是广西肺癌诊疗质控中心挂靠单位、第一批肺癌规范化诊疗质量控制试点单位（国家级），荣获中国抗癌协会肺癌科普教育基地称号，担任广西肿瘤性疾病医疗质量控制中心肺癌专家委员会（省部级）主委单位、广西抗癌协会免疫治疗专业委员会主委单位，以及中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委单位。
科室主要收治非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胸腺肿瘤、恶性胸膜间皮瘤、食管癌、鼻咽癌等病种患者，其中，晚期肺癌诊疗水平处于国内先进、区内领先水平。科室以分子靶向治疗、免疫治疗、化疗、抗血管生成治疗等为主要治疗方式，开展精准化和个体化治疗，践行“防-筛-诊-治-康”的肺癌全程关护模式，对疑难危重病例定期开展全院多学科（MDT）会诊，为患者制订最优诊治方案，成功治疗了大量来自区内外的相关疑难重症患者，治疗的缓解率、生存率和满意度达区内领先水平。通过搭建“无呕病房”（国家级）、“血栓病房”和“无痛病房”，在化疗止吐处理、血栓风险评估及防治、疼痛评估及管理等方面临床处理规范。学科作为中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗不良反应管理MDT协作单位，在免疫治疗毒副作用处理上积累了丰富经验。此外，积极参与国内外多项多中心新药临床研究，多项研究成果已被写入中国肺癌诊疗规范及CSCO肺癌治疗指南，指导肺癌全程治疗的临床实践。近年来，科室以分子靶向治疗和免疫治疗为主要研究方向，主持并完成了27项科研项目，其中包括2项国家自然科学基金、2项中国博士后科学基金、3项广西自然科学基金以及20项自治区卫生健康委、教育厅和校院级科研课题；获广西科技进步奖三等奖和广西医药卫生适宜技术推广奖二等奖各1项。学科成员作为第一作者或通讯作者，已在国内外期刊上发表了100余篇学术论文，其中SCI论文30余篇。参与100余项国际、国内多中心临床研究，包括INFORM、BEYOND、Lux-Lung3、Lux-Lung6、ARCHER 1050等。获得了多项自主研究成果，并在美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肺癌大会（ELCC）和中国临床肿瘤学会（CSCO）等会议上进行交流。
参考文献：
[1]钟雨玲，等. 中国肺癌杂志. 2024,27(11)：855-863.
[2]Cheng Y, et al. J Thorac Oncol. 2024 Jul;19(7):1073-1085.
[3]Fan Y, et al. J Thorac Oncol. Published online March 6, 2026.
[4]Megyesfalvi Z, et al. CA Cancer J Clin 2023;73(6):620-652.
[5]Horn L, et al. N Engl J Med. 2018;379(23):2220-2229.
[6]Paz-Ares L, et al. ESMO Open. 2022;7(2):100-408.
[7]NMPA Approval Notice. (2024). CFDA Drug Approval No. 2024S00356.
审校：Cynthia
排版：Atai
执行：Atai
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