糖尿病肾病（ DKD ）是糖尿病最常见且严重的微血管并发症之一，已成为全球范围内导致终末期肾脏疾病（ ESRD ）的首要原因。肥胖，尤其是腹部肥胖，在 DKD 的发生发展中扮演着关键角色。然而，脂肪组织如何 “ 远程调控 ” 肾脏病变，其具体的分子机制仍有待阐明。

近日，重庆医科大学附属第一医院内分泌内科李启富/胡金波教授团队在国际权威期刊 Diabetes 上发表了题为GDF5 Exacerbates Tubulointerstitial Injury by Inducing Partial Epithelial–Mesenchymal Transition of Tubular Epithelial Cells in Diabetic Kidney Disease的研究成果。团队结合前瞻性队列人群研究、脂肪特异性转基因动物模型、转录组测序及多种分子生物学实验，系统阐释了脂肪因子GDF5在DKD肾小管间质损伤中的关键作用。研究揭示了“脂肪-GDF5-肾小管”轴在DKD发病中的重要作用，提示靶向GDF5或其下游信号通路可能成为预防和治疗DKD的新策略。

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研究团队首先 在建立 2 型糖尿病患者的前瞻性队列 （ CDR ） 中发现，基线血浆 GDF5 水平升高与 糖尿病 新发慢性肾脏病（ CKD ）风险显著相关。此外，在 DKD 患者和 db / db 糖尿病小鼠模型中，均观察到 GDF5 表达显著上调，且主要来源于内脏脂肪组织。在糖尿病小鼠模型中，脂肪特异性过表达 GDF5 显著增加了循环 GDF5 水平，加剧了肾小管间质损伤和炎症浸润；反之，脂肪特异性敲低 GDF5 则有效 降低了循环 GDF5 水平，显著减轻了肾脏病理损伤，改善了肾功能。 进一步的机制探索发现： GDF5 通过激活 SMAD1/5/8 信号通路，直接诱导肾小管上皮细胞发生部分上皮 - 间质转化，表现为 E- 钙黏蛋白表达下调及 Snail1 水平上调。值得注意的是，经 GDF5 处理后的受损肾小管细胞可分泌特定因子，进一步增强巨噬细胞分泌促炎细胞因子，形成恶性循环。这些发现证明了脂肪来源的 GDF5 作为新型介质，通过诱导肾小管部分 EMT 及促进炎症反应介导 DKD 肾小管 - 间质损伤，为未来针对脂肪因子干预 DKD 提供了潜在的策略。

重医附一院内分泌科李启富、 陈香均 、胡金波为本研究的共同通讯作者。重医附一院 童诗韵 、彭川、熊云杰为共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.2337/db25-0599

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