CD8αα+TCRαβ+上皮内淋巴细胞（IELs）在维持肠道稳态与宿主防御中发挥关键作用，但其功能调控机制尚不明确。
2026年3月20日，西湖大学董晨唯一通讯在Cell Reports在线发表题为“The effector differentiation of TCRαβ⁺CD8αα⁺ intraepithelial lymphocytes is reciprocally regulated by BCL6 and BLIMP1”的研究论文。本研究在肠道 CD8αα+αβ IELs 中发现并鉴定出两个截然不同的发育阶段：一类为干样细胞，特征是表达BCL6、TCF1与CD160；另一类为效应样细胞，特征是表达颗粒酶 B（granzyme B）并进行Prdm1基因转录。
从干样向效应样 CD8αα+αβ IELs 的分化受 T 细胞受体（TCR）与IL-12信号通路促进，并由BCL6与BLIMP1的拮抗作用调控。BCL6缺失会推动效应样 CD8αα+αβ IELs 的发育，导致效应分子表达升高，并在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎模型中加剧炎症反应。相反，BLIMP1缺陷会干扰效应分化过程，降低肠道炎症易感性。综上，本研究揭示了BCL6与BLIMP1在调控 CD8αα+αβ IELs 亚群命运决定中的关键拮抗功能。
肠道上皮是持续暴露于共生菌群与外来抗原的动态屏障。定植于该层的上皮内淋巴细胞（IELs）在黏膜免疫监视与肠道稳态维持中发挥关键作用。IELs具有高度异质性，包括常规型TCRαβ+CD4+IELs（CD4+αβIELs）、TCRαβ+CD8αβ+IELs（CD8αβ+αβIELs），以及非常规型CD8αα+TCRαβ+IELs（CD8αα+αβIELs）与TCRγδ+IELs（γδIELs）。常规IELs在抗原暴露后由外周招募而来，而非常规IELs则直接从胸腺迁移。
CD8αα+αβIELs由胸腺前体细胞（IELps）经激动剂选择发育而来，该过程诱导BCL6表达以促进细胞存活与分化。c-Myc与DNA结合抑制因子3（ID3）进一步驱动IELp成熟并上调T-bet表达，使细胞具备对肠道IL-15的应答能力。胸腺迁出与肠道归巢分别受1-磷酸鞘氨醇受体1（S1PR1）与α4β7整合素调控，其过程分别由Krüppel样因子2（KLF2）与白血病/淋巴瘤相关因子（LRF）介导。
进入肠道后，细胞因子与T细胞受体（TCR）信号共同维持IEL稳态，其中IL-15、β2-微球蛋白（β2m）、T-bet、信号转导与转录激活因子3（STAT3）及芳香烃受体（AHR）发挥核心作用。然而，CD8αα+αβIELs功能调控的精确机制仍不明确。尽管具有保护作用，但CD8αα+αβIELs也可参与病理过程：其数量减少会加剧结肠炎，而过度活化则会加重肠道损伤，尤其在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的炎症条件下。因此，阐明平衡其调节与促炎功能的机制，对靶向治疗肠道炎症至关重要。
图形摘要（摘自Cell Reports
前期研究发现，BCL6在胸腺IELps与肠道CD8αα+αβIELs中均高表达。本研究通过对BCL6+与BCL6−CD8αα+αβIELs的解析，鉴定出两个截然不同的CD8αα+αβIELs亚群，其转录组特征分别对应慢性感染与肿瘤中干样与效应样CD8+T细胞。此外，BCL6与B淋巴细胞诱导成熟蛋白1（BLIMP1）差异性调控这两个亚群的平衡。BLIMP1缺陷小鼠中效应样CD8αα+αβIELs的缺失，降低了其对DSS诱导结肠炎的易感性。这些发现凸显了BCL6与BLIMP1在调控CD8αα+αβIELs效应分化中的关键作用。
10.1016/j.celrep.2026.117095
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