Cell子刊封面：刘欣安/操德智/陈祖昕等揭示肠道细菌可安全抑制儿童癫痫，临床试验效果显著|介导|刘欣安|呼吸系统疾病|基因改造细菌|微生物|操德智|杆菌|癫痫|肠道细菌|陈祖昕|难治性

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

儿童癫痫是儿童中最常见的神经系统疾病之一，常影响发育，其特征是反复发作的癫痫。约 10% 至 30% 的患者会发展为药物难治性癫痫，此外，传统药物直接作用于大脑神经元，副作用显著，且治疗收益呈递减趋势。这凸显了迫切需要有效且安全的治疗手段。

近年来，肠–脑轴成为神经疾病研究的前沿方向，肠道微生物群失调与癫痫有关，但益生菌疗法对于癫痫的效果及作用机制，目前尚不清楚。

近日，中国科学院深圳先进技术研究院刘欣安副研究员、陈祖昕副研究员及深圳市儿童医院操德智主任医师作为共同通讯作者（论文第一作者贾艺聪现为湖北大学生命科学学院青年教师），在 Cell 子刊Neuron上发表了题为：Gut-brain cholinergic signaling mediates the antiseizure effects of Bacteroides fragilis 的研究论文，该论文还被选为期刊当期封面论文。

该研究揭示了肠道细菌脆弱拟杆菌通过迷走神经介导的肠-脑胆碱能信号转导抑制癫痫发作，并在随机临床试验中验证了脆弱拟杆菌在儿童难治性癫痫中的治疗效果。这些发现确定了脆弱拟杆菌通过肠道-大脑胆碱能通路发挥抗癫痫作用，并为癫痫的微生物群靶向治疗奠定了机制基础。

该研究表明，脆弱拟杆菌的抗癫痫作用源于肠道产生的胆碱能信号通过迷走神经传递至大脑，并因肠道微生物间的协同作用而得到加强。这幅封面图片将肠道微生物群比作一位管弦乐队指挥，脆弱拟杆菌举起一根亮着乙酰胆碱的指挥棒，象征着结肠胆碱乙酰转移酶阳性（ChAT+）细胞的激活以及肠道与大脑之间的上行通讯。亮起的海马体神经元被描绘成同步演奏的乐手，代表着癫痫抑制期间神经平衡的恢复，并突出了肠道微生物对大脑网络活动的调控。

肠道微生物群在宿主一生中对生理机能和行为发挥着关键调控作用。越来越多的证据表明，微生物群失调与神经发育障碍有关，包括自闭症和儿童癫痫。来自动物模型和临床病例的新研究指出，肠道微生物群失调与特定类型的癫痫之间可能存在关联。尽管基于微生物群的疗法（例如粪菌移植、生酮饮食和益生菌）的研究仍有限，但已显示出希望，尤其是在传统治疗无效或产生不良反应的情况下，然而，其疗效取决于益生菌在肠道内的生态位。个体间微生物群组成的差异是主要的转化障碍。虽然肠道微生物显然会影响癫痫发作活动，但其组成和功能变化的相关性仍不确定，因为大多数见解来自动物研究。

因此，阐明肠道微生物群驱动的神经信号（尤其是通过迷走神经传递的信号）如何影响大脑功能，可能会发现新的治疗途径。

在这项新研究中，研究团队发现，患有癫痫的儿童体内脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）显著减少。研究团队进一步证实，口服脆弱拟杆菌可抑制诱导的癫痫小鼠模型中的癫痫发作。

从机制上来说，脆弱拟杆菌激活结肠胆碱乙酰转移酶阳性（ChAT+）细胞，并增强肠道-迷走神经-大脑胆碱能信号转导，研究团队通过迷走神经记录、药理学阻断和化学遗传学操作证实了这一调控通路，确定了结肠 ChAT+ -结状神经节回路介导癫痫发作的抑制，其抗癫痫作用与肠道中乳酸菌定植增加有关。

研究团队进一步进行了一项随机临床试验，证实了脆弱拟杆菌在儿童难治性癫痫中的治疗效果。这些发现确定了脆弱拟杆菌通过肠道-大脑胆碱能通路发挥抗癫痫作用，并为癫痫的微生物群靶向治疗奠定了机制基础。