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（来源：药事纵横）
近日，FDA正式批准Denali Therapeutics的Avlayah，用于治疗亨特综合征，也就是黏多糖贮积症Ⅱ型。就在此前不久，Regenxbio的基因疗法RGX-121在同适应症上收到完整回复函，审评进程受阻。
这将是美国FDA批准的首个利用转铁蛋白受体介导技术穿过血脑屏障的酶替代疗法，Denali解决了酶替代疗法二十余年来的核心难题——无法穿越血脑屏障。通过转铁蛋白受体介导的胞吞作用，该技术首次实现了对中枢神经系统症状的有效干预，将治疗维度从维持生命提升至保护大脑。
亨特综合征因为缺少IDS这种酶，糖胺聚糖在细胞里不断堆积。传统的酶替代疗法，比如2006年上市的Elaprase，已经证明能清除外周器官的糖胺聚糖，改善心肺功能和关节活动度，但它有个致命的短板，就是穿不过血脑屏障。对大概七成会出现神经系统症状的患者来说，这意味着身体虽然得到了治疗，大脑却还在持续被侵蚀，最终智力退化、癫痫发作，很多孩子活不过15岁。
Avlayah把IDS酶和经过工程改造的抗体Fc段融合在一起，利用转铁蛋白受体介导的胞吞作用，把药物运进大脑。发表在《新英格兰医学杂志》上的1/2期临床数据显示，这种设计产生了立竿见影的效果：患者脑脊液里的硫酸肝素水平比治疗前下降了91%，尿液里下降了88%。从临床角度看，这个数据是革命性的，在此之前还没有任何一种通过静脉给药的疗法能这么彻底地清除中枢神经系统里的毒素。这种生物标志物的降低转化成了实际的临床获益。在长达153周、差不多三年的随访中，患者的适应性行为，也就是通过文兰适应行为量表评估的结果，不仅没有像预期那样下降，反而保持稳定甚至有所改善。对于这种进行性的神经退行性疾病来说，这已经可以被看作是疾病修饰疗法的证据。
Avlayah的获批，本质上是对Denali核心平台，也就是Transport Vehicle技术的全面验证。过去几十年，生物技术领域攻克中枢神经系统疾病最大的痛点就是递送。不管是抗体、酶还是基因编辑工具，大分子药物进入大脑的比例通常不到0.1%。Denali的TV平台没有选择风险更高的脑室内注射或者鞘内注射，而是坚持静脉给药，通过对抗体Fc段进行精准改造，让它跟血脑屏障上高表达的转铁蛋白受体结合。
2025年9月发表在《Science》上的一项研究进一步解释了这一机制：通过调整抗体与转铁蛋白受体的亲和力，可以实现一种打孔的效果，既保证足够的转胞吞作用，又避免因为亲和力太高导致药物卡在血脑屏障的内皮细胞里被降解。目前在Denali的管线里，用这项技术治疗Sanfilippo A型，也就是黏多糖贮积症ⅢA型的DNL126，以及治疗庞贝病的DNL952等项目都在推进中。Avlayah的成功为这些项目提供了明确的风险降低依据，只要搭载TV平台，能不能入脑将不再是FDA质疑的风险点，而是这类产品的标准属性。
把这次批准放在一个月前Regenxbio遭遇滑铁卢的背景下看，2026年1月，FDA不仅因为安全性问题暂停了Regenxbio的另一个溶酶体贮积症项目，还对其治疗亨特综合征的基因疗法RGX-121实施了临床暂停。虽然Regenxbio辩称产品安全性良好，但FDA显然对AAV基因疗法的插入突变风险以及长期随访数据不足存在顾虑。
同样是解决中枢神经系统的问题，为什么Avlayah能胜出？有几个关键区别。一是风险收益比的权衡逻辑不同。基因疗法理论上是一劳永逸的，但它涉及基因组整合，一旦发生不良事件，比如肿瘤，在孩子身上是不可逆的。而Avlayah作为酶替代疗法，虽然需要每周输注，但本质上是蛋白质替代，即使出现不良反应，停药即可，风险可控性远高于基因疗法。在FDA看来，对于一个平均寿命只有15岁的患儿群体，每周输注的负担虽然沉重，但比脑瘤风险带来的未知恐惧要小得多。二是生物标志物的证据链强度。据行业分析，Denali在提交给FDA的资料里，并不只是依赖单一的硫酸肝素检测。跟Regenxbio相比，Denali提供了多种形式硫酸肝素的详细分析，还展示了长达四年的随访数据。这种多维度的生物标志物证据，构建了一条从药物入脑到底物清除，再到神经标志物改善，最后到认知稳定的完整逻辑链。这正好是FDA加速审批所需要的合理可能预测临床获益的证据。
FDA在2026年2月刚刚发布了针对超罕见病的合理性机制路径的草案指南。
这个框架，对于那些没法做大规模安慰剂对照试验的疾病，只要能基于坚实的科学机理和可靠的生物标志物数据，就可以批准上市。Avlayah的批准虽然主要基于此前的1/2期数据，但审批节奏跟这个新理念非常契合。FDA药物评估与研究中心代理主任表示，这次批准是基于替代终点。这表明特朗普新政府下的FDA正在把这种监管灵活性从口头承诺落实到实际行动。当然，这种灵活性也有代价。FDA给Avlayah贴的是加速批准的标签，这意味着Denali必须做上市后的确证性研究，如果到时候没能证明明确的认知获益，FDA保留撤回适应症的权利。
药价和政策激励是罕见病领域绕不开的话题。Denali公布的定价是每支150毫克的小瓶5200美元。因为这是酶替代疗法，按体重给药，随着孩子体重增加，年治疗费用会大幅上涨。从商业角度看，这个定价处在合理区间。现有的亨特综合征疗法每年的治疗费用通常在20万到40万美元之间，Avlayah作为第一款有中枢神经系统疗效的升级版产品，有明显的临床溢价空间。而支付方，也就是医保，关注的是如果用了Avlayah能保住孩子的认知功能，从而省掉长期护理机构的费用，这笔账是否划算。考虑到有神经系统症状的孩子如果不治疗，生命后期需要极高的医疗和看护成本，Denali的定价策略应该能通过卫生经济学评估。同时Denali承诺的共付额援助计划，也是为了应对商业保险的高自付额门槛，确保患者能用上药。
Avlayah的获批还恰逢美国国会刚刚把罕见儿科疾病优先审评券计划延期到2029年。Denali通过这次批准拿到了一张优先审评券。这种券在二手市场上的交易价格通常在1亿到1.5亿美元之间。对Denali这种体量的公司来说，这笔钱几乎是纯利润，可以直接反哺研发。这也揭示了一个残酷但现实的逻辑，高额的政策红利是驱动资本流向超罕见病的核心引擎。如果没有优先审评券制度，资本在计算风险时，面对亨特综合征这种患者人数极少的疾病，往往会望而却步。Denali利用这一政策工具，不仅为自己创造了现金流，也为行业树立了一个标杆，通过技术平台溢价叠加政策红利，可以在罕见病领域实现名利双收。
Avlayah的成功，也让手握重金但苦于中枢神经系统递送难题的大型药企看到了希望。Denali目前与Biogen、Takeda等巨头的合作，本质上是在出租它的递送技术。对大药企来说，他们有很多极具潜力的大分子药物，但都卡在了入脑率低的问题上。Denali的TV平台相当于一个通用的火车头，可以挂载不同的货物。随着Avlayah的上市，这个火车头的性能得到了官方认证。
参考文献：
[1]Denali Therapeutics Inc. Denali Therapeutics Announces U.S. FDA Approval of AVLAYAH™ (tividenofusp alfa-eknm) for Treatment of Hunter Syndrome (MPS II) .
[2].A Study of Tividenofusp Alfa (DNL310) in Pediatric Participants With Hunter Syndrome (NCT04251026)
[3]Wells RC, et al. Engineered dual transport vehicle targeting both TfR and CD98hc to enable brain delivery. Cell Rep.
[4]NeurologyLive. FDA Approvals Highlight Rare Neurologic Therapies as Purple Day Raises Awareness for Epilepsy.
[5].Denali Therapeutics Announces FDA Acceptance and Priority Review of Biologics License Application (BLA) for Tividenofusp Alfa for Hunter Syndrome (MPS II).
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