肿瘤抗原异质性和T细胞功能抑制，是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在实体瘤中面临的两大核心障碍。胶质母细胞瘤（GBM）等实体瘤内，不同亚克隆可能表达截然不同的抗原，单一靶点的CAR-T细胞难以覆盖全部肿瘤细胞，导致免疫逃逸和复发。同时，肿瘤微环境中的免疫抑制机制进一步削弱了CAR-T细胞的杀伤能力。如何让CAR-T细胞同时识别多个靶标并抵抗免疫抑制，成为领域内亟待解决的关键问题。
2026年3月27日，山东大学齐鲁医院倪石磊、张玉霖团队与首都医科大学附属北京天坛医院桂松柏团队合作，在《Trends in Biotechnology》上发表题为《Synthetic M13 phage engagers expand CAR-T cell antigen recognition to overcome tumor heterogeneity》的研究论文。该研究利用M13噬菌体作为模块化衔接器，构建了双特异性衔接器（BiPEs），使CAR-T细胞能够同时识别多种肿瘤抗原，并通过激活天然免疫重塑肿瘤微环境，为克服实体瘤异质性提供了全新策略。
研究团队首先通过SpyTag-SpyCatcher系统，将靶向胶质母细胞瘤两种特异性抗原（EGFRvIII和IL13Rα2）的单链抗体（scFv）偶联至M13噬菌体表面，成功构建了双特异性衔接器BiPEs。实验证实，BiPEs能够高效、特异性地同时结合表达不同抗原的肿瘤细胞，且不影响噬菌体本身的结构完整性和增殖能力。
在此基础上，团队构建了特异性识别M13噬菌体的CAR-T细胞（MCAR-T）。体外实验显示，BiPEs能够有效激活MCAR-T细胞，显著上调其活化标志物（CD69、CD107a）表达，并促进颗粒酶B、干扰素-γ等细胞因子的分泌。当MCAR-T细胞与异质性肿瘤细胞共培养时，BiPEs介导的多靶向杀伤效率显著优于单一靶点CAR-T细胞，肿瘤细胞凋亡比例明显升高。
在异质性胶质母细胞瘤小鼠模型中，BiPEs联合MCAR-T细胞治疗显著抑制了肿瘤生长，延长了小鼠生存期。与传统的双靶点CAR-T细胞相比，该策略在控制肿瘤体积和提升生存率方面均表现出更优效果。安全性评估显示，BiPEs主要富集于肿瘤部位，对正常脑组织无明显影响，且未引起显著的神经炎症或全身毒性。
进一步机制研究表明，BiPEs通过激活Toll样受体信号通路，促进了肿瘤相关巨噬细胞向抗肿瘤M1表型极化，增强了抗原提呈细胞活性，并募集了大量内源性T细胞浸润至肿瘤部位。同时，BiPEs处理显著降低了T细胞中耗竭相关分子（TOX、PD-1、TIM-3）的表达，逆转了T细胞耗竭状态，为MCAR-T细胞提供了更有利的免疫微环境。
为简化CAR-T细胞制备流程，研究团队采用脂质纳米颗粒递送MCAR-mRNA，实现了体内原位生成MCAR-T细胞。该方法无需复杂的体外细胞培养和病毒转导，生成的MCAR-T细胞同样具备多靶向抗肿瘤活性，在体内实验中展现出与体外制备CAR-T细胞相当的抑瘤效果。此外，该噬菌体衔接器平台在乳腺癌模型和CAR-巨噬细胞疗法中也显示出良好的应用潜力。
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