小脑对运动协调、学习及认知过程至关重要，其发育依赖颗粒神经前体细胞（granule cell progenitors, GCP）有序的增殖、分化、迁移和成熟，以及与浦肯野细胞和Bergmann胶质细胞的相互作用【1】。这些过程一旦受扰，可导致显著的结构和功能异常，临床上可表现为多种神经发育障碍【2】。进行性脑病伴水肿、癫痫节律紊乱及视神经萎缩（PEHO综合征）是一类以婴儿期起病、进行性小脑萎缩并伴严重神经功能缺陷为特征的重度神经发育障碍性疾病【3】。近年来遗传学研究表明，ZNHIT3基因变异是其重要致病因素之一【4，5】，但ZNHIT3在哺乳动物小脑发育中的具体作用及其缺失如何驱动进行性小脑萎缩仍缺乏机制性阐明，也限制了针对性干预策略的提出与验证。
近日，广州医科大学附属妇女儿童医疗中心周文浩、上海交通大学医学院附属儿童医院林伊凤团队在Cell Death & Differentiation发表研究论文Znhit3regulates p53/p21signaling and governs cerebellar granule cell development。该研究揭示了ZNHIT3是调控小脑发育与神经环路形成的关键因子，阐明其缺失可扰乱rRNA加工、诱发核仁应激并激活p53/p21通路，从而导致进行性小脑萎缩和运动功能障碍，为PEHO综合征的发病机制提供重要认识。
该研究发现，ZNHIT3的时空表达模式与颗粒细胞谱系的关键发育过程相吻合，GCP中特异性敲除Znhit3基因可导致小鼠出现进行性小脑萎缩和运动功能障碍，与临床PEHO患者症状相似。细胞学分析显示，ZNHIT3缺失打破GCPs增殖与存活的平衡，促使其过早退出细胞周期，无法按序径向迁移，滞留在分子层。这一系列GCP自主性缺陷继发浦肯野细胞排列紊乱、树突复杂性降低、突触连接异常，从而破坏了小脑分层结构和环路建立。
通过不同发育阶段的RNA-seq联合分析，研究团队系统描绘了转录程序的动态变化，发现ZNHIT3缺失通过重塑GCP在不同发育阶段的关键转录模块，扰动凋亡、分化、迁移与成熟过程，其中p53/p21信号轴可能是连接这些异常的核心枢纽。体外实验证实，敲低ZNHIT3干扰rRNA加工进程，诱发核仁应激，进而招募更多p53蛋白至CDKN1A启动子区域，最终导致p53/p21通路异常激活。
进一步使用遗传学或药理学手段，构建Znhit3/p53、Znhit3/p21双敲除小鼠，或利用PFT-α抑制p53转录活性，可减少Znhit3敲除小鼠中GCPs丢失，恢复增殖、分化、迁移进程，重塑突触连接，进而挽救小脑萎缩表型。
综上，该研究系统阐明了ZNHIT3变异所致PEHO相关小脑萎缩的细胞学表型，确立ZNHIT3作为调控小脑发育的关键因子，证明药理学或遗传学方法抑制p53/p21信号轴可作为PEHO综合征潜在的治疗靶点与干预策略。
复旦大学附属儿科医院陈方冰博士为本文第一作者，复旦大学附属儿科医院/广州医科大学附属妇女儿童医疗中心周文浩教授、复旦大学附属儿科医院/上海交通大学医学院附属儿童医院林伊凤研究员为论文共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01707-8
制版人：十一
参考文献
1. Consalez GG, Goldowitz D, Casoni F, Hawkes R. Origins, Development, and Compartmentation of the Granule Cells of the Cerebellum.Front Neural Circuits.2020;14:611841.
2. Sakamoto M, Iwama K, Sasaki M, Ishiyama A, Komaki H, Saito T, et al. Genetic and clinical landscape of childhood cerebellar hypoplasia and atrophy.Genet Med.2022;24(12):2453-63.
3. Salonen R, Somer M, Haltia M, Lorentz M, Norio R. Progressive encephalopathy with edema, hypsarrhythmia, and optic atrophy (PEHO syndrome).Clin Genet.1991;39(4):287-93.
4. Anttonen AK, Laari A, Kousi M, Yang YJ, Jääskeläinen T, Somer M, et al. ZNHIT3 is defective in PEHO syndrome, a severe encephalopathy with cerebellar granule neuron loss.Brain.2017;140(5):1267-79
5. Õunap K, Muru K, Õiglane-Shlik E, Ilves P, Pajusalu S, Kuus I, et al. PEHO syndrome caused by compound heterozygote variants in ZNHIT3 gene.Eur J Med Genet.2020;63(2):103660.
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