Science丨哺乳动物夜行/昼行转换的细胞基础|哺乳动物|渗透压|磷酸化|细胞|节律

撰文|易

哺乳动物活动模式从夜行性向昼行性的转变，是一个深植于演化历史中的重大生物学谜题。现代哺乳动物的祖先在恐龙主宰白昼的时代，被迫选择了严格的夜行生活以规避竞争与捕食压力。直到非鸟类恐龙灭绝后，哺乳动物才获得了生态辐射的机会，逐步占据了多样的日间生态位。这一转变意味着生物体整体的行为与生理节律相对于外界昼夜环境发生了彻底反转，但奇怪的是，大脑中调控昼夜节律的中枢——视交叉上核的核心计时机制本身却并未改变。昼行性在多个哺乳动物谱系中反复独立演化的事实，暗示着可能存在一种基础的、可重复利用的机制来促成这种转变。然而，长期以来，科学界并未在神经环路层面找到一个明确的、共通的开关来控制这种活动模式的转换。

近日，英国剑桥MRC分子生物学实验室John S. O’Neill和Andrew D. Beale在Science期刊上发表题为A cellular basis for the mammalian nocturnal-diurnal switch的研究论文，揭示哺乳动物从夜行到昼行的活动模式转换，其核心机制在于细胞自身对温度与渗透压等热力学信号响应的根本差异，这种差异主要由mTOR和WNK信号通路的演化所驱动，在夜行动物中抑制mTOR活性即可促使其节律和行为向昼行模式转变。

本研究的核心策略是利用生理性的昼夜温度循环和渗透压循环作为环境信号，系统地比较夜行性与昼行性哺乳动物细胞的内在响应差异。在细胞与组织水平，研究团队使用了携带生物发光报告基因（如Bmal1:luc和PER2::LUC）的小鼠、大鼠、狐猴、人类、长臂猿、狨猴等多种动物的原代或永生细胞系，在严格控制的培养条件下，长期监测其生物钟节律如何被温度或渗透压的周期性变化所同步。结果表明，昼行性与夜行性哺乳动物的细胞在应对日常环境波动时，存在根本性的生化响应差异。具体而言，来自昼行物种（如人类、狨猴）的细胞，其全局蛋白质合成速率、磷酸化网络动态以及核心生物钟蛋白PER2的翻译过程，对温度变化的敏感性显著低于夜行物种（如小鼠、大鼠）的细胞。这种差异并非简单的量变，而是质的不同：在模拟生理状态的每日温度循环（如37°C与32°C交替）或渗透压循环刺激下，夜行与昼行细胞的生物钟会稳定地同步到完全相反的相位，前者在温暖期加速而后者则相对减速或表现出不同步调，这精确地镜像了它们在自然界中黑白颠倒的行为活动节律。

进一步的机制解析将这种细胞水平的“信号逆变器”定位到了细胞对内部溶剂热力学状态变化的差异响应上。通过整合磷酸化蛋白质组学分析与比较基因组学证据，研究发现了两个核心信号枢纽——mTOR和WNK通路的关键作用。在夜行动物细胞中，温度升高倾向于降低蛋白质磷酸化水平并激活翻译；而在昼行动物细胞中，趋势则相反或明显减弱。这种相反的响应模式与细胞内水势（反映自由水可用性的热力学参数）变化相关，而不仅仅是简单的分子动力学效应。基因组进化分析为此提供了有力的支持：mTOR和WNK通路中的多个关键基因（如RRAGB、WNK1）在昼行哺乳动物谱系中呈现出显著的加速演化特征，这很可能是一种趋同进化，通过增强这些通路的稳定性，使昼行细胞的生物钟机制更能抵抗由体温昼夜波动引起的热力学扰动，从而成为一种节能的适应策略。此外，在细胞和组织层面，使用特异性mTOR抑制剂处理夜行小鼠的细胞或离体组织（如肺、垂体），能使其在温度循环下的生物钟相位发生大幅度延迟（8-12小时），变得与人类细胞同步相似。

最后，为了在整体动物层面验证发现，在活体小鼠中实施了能量限制饮食（“为食而作”范式）或蛋氨酸限制饮食，以生理性地降低其体内的mTOR通路活性。结果发现，小鼠的自发活动节律和核心体温节律的相位均显著提前，更多的活动被分配到了光照期，使其行为模式呈现出清晰的昼行化转变。值得注意的是，研究还发现作为主生物钟的视交叉上核组织，其节律对mTOR抑制不敏感，这解释了为何活动模式的切换可以独立于大脑的光照计时中枢而发生。

综上所述，本研究揭示了哺乳动物昼夜活动模式切换背后的一个深刻且保守的细胞内在热力学机制。这些发现从细胞热力学响应、信号通路演化到整体动物行为，构建了一个多层次、完整的证据链，确立了以mTOR为核心的细胞自主性调控机制，是哺乳动物在不同时间生态位之间反复、独立演化切换的一个根本性分子与生化基础。

https://doi.org/10.1126/science.ady2822

制版人：十一

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（*排名不分先后）