Nat Neurosci | Jiou Wang团队揭示ALS/FTD新机制：UBQLN2连接蛋白毒性与脂代谢紊乱|底物|病理|神经元|线粒体|蛋白质

肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称“渐冻症”）和额颞叶痴呆（FTD）是两类致死性神经退行性疾病，目前仍缺乏有效治疗手段。尽管二者在临床表现上并不完全相同，但在遗传背景和分子病理上高度重叠，因此被认为属于同一神经退行性疾病谱系。围绕 ALS/FTD 共同致病机制的解析，以及关键干预靶点的寻找，始终是该领域的重要科学问题。

2026年3月30日，约翰霍普金斯大学Jiou Wang团队在Nature Neuroscience发表题为UBQLN2LinksProteotoxicity withLipidMetabolism inNeurodegeneration的研究论文。该研究从蛋白质稳态—脂代谢偶联紊乱这一新视角出发，揭示了 UBQLN2 突变驱动 ALS/FTD 相关神经退行性损伤的分子机制。

从蛋白质稳态失衡出发，寻找ALS/FTD共同病理枢纽

蛋白质稳态失衡是神经退行性疾病的重要病理特征，也是驱动细胞退行性损伤的关键因素之一。然而，蛋白质稳态紊乱如何进一步联动其他关键病理过程，并共同推动神经元损伤，仍缺乏清晰机制。

UBQLN2 是蛋白质稳态调控中的关键因子，负责识别并转运泛素化异常蛋白，促进其降解。其突变与遗传性 ALS/FTD 密切相关。结构上，UBQLN2 含有 UBL、STI1 样区、UBA 以及特异性的 PXX 重复区；ALS 相关突变多集中于 PXX 区域，可影响其相分离、蛋白互作及底物清除功能，最终导致蛋白质稳态失衡。尽管 UBQLN2 被认为是 ALS/FTD 研究中的关键分子，但UBQLN2 突变究竟通过哪些下游底物蛋白引发神经退行性损伤，一直缺乏明确答案。

蛋白半衰期组提示：UBQLN2突变不仅影响蛋白毒性，还扰动代谢稳态

为回答这一问题，研究团队首先分析了疾病突变型人源神经元的蛋白半衰期组。结果发现，多种蛋白的半衰期显著延长，而这些蛋白主要富集于线粒体功能、脂质代谢和神经功能相关通路。这一结果提示，疾病相关的 UBQLN2 突变并不仅仅导致异常蛋白积累，还可能通过扰动底物蛋白降解，进一步破坏神经元代谢稳态，从而介导神经损伤。这一发现也将研究视角从传统的“蛋白毒性”进一步推进到“蛋白质稳态失衡如何重塑神经元代谢网络”这一更深层次的问题。

锁定关键底物：ILVBL和ALDH3A2连接蛋白稳态与脂代谢异常

在此基础上，研究团队进一步结合蛋白互作组分析，鉴定出 ILVBL 和 ALDH3A2 是 UBQLN2 的重要底物蛋白。研究发现，在代谢应激条件下，这两种蛋白在 UBQLN2 突变型神经元中的半衰期明显延长。进一步机制研究表明，ILVBL 和 ALDH3A2 作为脂肪酸代谢关键酶，参与脂滴与线粒体之间的代谢衔接。UBQLN2 突变通过影响这两种酶的泛素化降解，导致脂滴—线粒体代谢偶联失衡，并进一步引发突触囊泡功能障碍。也就是说，研究团队不仅找到了 UBQLN2 的关键下游底物，还由此串联起了一条清晰的病理链条：

UBQLN2 突变 → 底物蛋白异常积累 → 脂滴-线粒体代谢偶联紊乱 → 突触囊泡功能障碍 → 神经退行性损伤

这一机制将蛋白质稳态失衡与脂质代谢异常两大 ALS/FTD 关键病理过程有机连接起来，为理解不同病理环节之间的内在关联提供了新的线索。

多模型验证：纠正代谢异常可缓解神经退行性损伤

为了验证这一机制是否具有病理学和干预学意义，研究团队进一步在小鼠模型、人 iPSC 分化神经元及脑类器官模型中进行了系统验证。结果显示，纠正 ILVBL/ALDH3A2 相关代谢异常，可显著缓解疾病突变型 UBQLN2 所致的神经退行性损伤。这表明，ILVBL/ALDH3A2 介导的代谢通路不仅是 UBQLN2 突变下游的重要病理节点，也可能成为 UBQLN2 相关 ALS/FTD 的潜在干预靶点。这一结果提示，对于 ALS/FTD 这类复杂神经退行性疾病而言，蛋白质稳态异常并非孤立事件，其下游代谢重编程同样可能构成可干预的关键环节。

该研究由约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院生物化学与分子生物学系 Jiou Wang 教授担任主要通讯作者，刘杨博士（现任重庆医科大学药学院教授）为共同第一作者兼共同通讯作者，在读博士研究生黄志远为共同第一作者。马里兰大学化学与生物化学系副教授 Ling Hao、杜兰大学医学院教授 Norman Haughey、马里兰大学医学院教授 Mervyn J. Monteiro 以及课题组其他成员也为本研究作出了重要贡献。

https://www.nature.com/articles/s41593-026-02226-y

制版人：十一

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