癫痫治不好？可能是身体‘缺油’了！海南医学院第一附属医院李其富等团队破解难治性癫痫的新路径|凋亡|李其富|海南医学院|癫痫|神经元|血清|难治性

难治性癫痫是一种对常规药物反应差、反复发作的严重脑部疾病，患者常常面临认知下降、生活质量受损等问题。科学家一直想弄清楚：为什么有些人的癫痫“治不好”？除了神经元异常放电，身体内部的“化学环境”是否也出了问题。

基于此，海南医学院第一附属医院李其富等研究团队在《Neurobiology of Disease》杂志发表了“Metabolomics-driven exploration of sphingosine 1-phosphate mechanisms in refractory epilepsy”揭示了基于代谢组学探索1-磷酸鞘氨醇在难治性癫痫中的作用机制。

作者结合临床代谢组学与细胞、动物模型，发现ACER3/SphK1/S1P轴在难治性癫痫中显著失调，其下调导致鞘脂代谢异常，进而破坏线粒体结构与功能，加剧神经元过度兴奋和损伤。研究揭示了鞘脂代谢紊乱在疾病发生发展中的关键作用，为开发靶向S1P通路的精准治疗策略提供了理论基础。

图一两组间血清组成的比较分析

研究人员对难治性癫痫患者与健康对照者的血清代谢物进行了系统性分类与定量分析。

主成分分析（PCA）和正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）均显示两组样本明显分离，表明两者存在显著的代谢差异。结合变量重要性投影（VIP）值和t检验P值，共鉴定出979种差异代谢物，其中389种上调、590种下调。值得注意的是，鞘脂代谢通路在癫痫患者中显著紊乱，关键代谢物如1-磷酸鞘氨醇（S1P）、鞘氨醇和鞘氨醇碱在血清中明显下调。

KEGG通路富集分析进一步揭示，包括鞘脂代谢、ABC转运蛋白和核苷酸代谢在内的15条通路显著富集，其中鞘脂通路不仅富集程度高，差异代谢物数量多且整体呈下调趋势。差异丰度评分与拓扑分析也一致支持鞘脂代谢在疾病中的核心地位。特别是S1P水平的显著降低，提示其在难治性癫痫发病机制中可能扮演关键调控角色。

图二 ACER3/SphK1/S1P通路对游离镁诱导的 HT22细胞异常动作电位发放和凋亡的保护作用

为评估ACER3/SphK1/S1P轴在癫痫中的作用，作者在HT22神经元细胞中通过慢病毒载体调控ACER3和/或SphK1的表达并建立低镁诱导的癫痫模型。

结果显示，成功构建的癫痫细胞表现出典型的自发性、重复性癫痫样放电。与癫痫对照组相比，ACER3+/SphK1+组及仅上调SphK1组的异常动作电位频率显著降低，而ACER3-/SphK1-组或单独下调SphK1组则放电加剧；值得注意的是，外源补充S1P可有效缓解ACER3-/SphK1-组的异常放电。

细胞存活实验显示，ACER3-/SphK1-组存活率最低，而补充S1P后显著改善，表明S1P缺失是导致细胞死亡的关键机制。此外，ACER3+/SphK1+组和ACER3-/SphK1-/S1P组的细胞凋亡率更低，线粒体结构更完整（透射电镜显示膜完整、嵴清晰），而ACER3-/SphK1-组线粒体损伤最严重，表现为膜破裂、嵴紊乱和空泡化。蛋白分析进一步证实，保护性蛋白Bcl-2在S1P存在时上调，而促凋亡因子Caspase-3、Bax及线粒体相关蛋白MFN1、Tim23、COX IV则下调。

综上，ACER3/SphK1通路通过调控S1P水平，在癫痫模型中发挥关键的神经保护作用，其机制涉及抑制异常放电、维持线粒体稳态并减少细胞凋亡。