非小细胞肺癌（NSCLC）是全球最常见且致命的癌症之一。多数患者缺乏可靶向的基因组改变，免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为晚期患者一线治疗的基石，可单药使用或联合用药。以PD-1/PD-L1抗体为主的ICIs，相比单纯化疗，显著改善了部分患者的长期生存。
单药治疗方面，PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分（TPS）≥50%（即PD-L1过表达）的NSCLC患者，对ICI单药治疗响应最佳，且耐受性优于化疗。基于KEYNOTE-024试验数据，FDA于2016年首次批准帕博利珠单抗用于初治晚期NSCLC患者，阿替利珠单抗（IMpower110试验）和西米普利单抗（EMPOWER-Lung1试验）的研究也证实了这一结论。阿替利珠单抗在免疫细胞PD-L1过表达（肿瘤浸润免疫细胞PD-L1表达≥10%）的患者中，疗效同样优于化疗，获得该亚组用药批准。帕博利珠单抗仅在PD-L1 TPS ≥50%的患者中显著改善总生存期（OS），但FDA仍批准其用于所有PD-L1阳性（TPS≥1%）患者，而EMA维持≥50%的批准阈值。
ICI联合化疗方面也有很不错的进展，且不受PD-L1表达限制。基于KEYNOTE-189试验，帕博利珠单抗联合含铂药物+培美曲塞于2017年首次获批非鳞NSCLC；其他方案还包括阿替利珠单抗联合卡铂+白蛋白紫杉醇（±贝伐珠单抗，IMpower130/150试验）。基于KEYNOTE-407试验，帕博利珠单抗联合卡铂+白蛋白紫杉醇获批鳞状NSCLC，不受PD-L1表达影响。西米普利单抗联合化疗获FDA批准（无论PD-L1表达），EMA则限制用于PD-L1 TPS≥1%患者，且两者均不限制组织学类型。
不只化疗，ICI与ICI之间也有联用可能。CTLA4抑制剂与PD-1抑制剂联合可协同调节T细胞免疫，nivolumab+伊匹木单抗（CheckMate227/9LA试验）、度伐利尤单抗+替西木单抗+化疗（POSEIDON试验）均已开展研究。这类联合方案可能对PD-L1阴性（TPS≤1%）、鳞癌或携带不良预后共突变的患者有益，但随机试验结果不一致，且缺乏明确的疗效预测生物标志物。
NSCLC一线治疗数据汇总如下：
中国也有三种PD-1抗体（卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗）在NSCLC获批，均用于联合化疗。
PD-L1是目前临床唯一验证的ICI用药指导生物标志物，TPS≥50%常用于筛选获益人群，且其表达水平与客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、OS呈正相关，与原发性耐药风险呈负相关。即使PD-L1 TPS≥50%，仅约1/5患者实现长期疾病控制，20%出现早期进展，60%在初始稳定后延迟进展，说明PD-L1单独预测疾病进展的能力有限。ICI一线治疗进展后，二线治疗选择有限，多西他赛单药或联合抗血管生成药物（如雷莫芦单抗、尼达尼布）是标准方案，但获益有限。如下表所示：
本文综述了晚期NSCLC患者ICI耐药的多因素机制，探讨了新兴治疗策略、潜在生物标志物及未来研究方向，旨在改善ICI难治性患者的预后。
ICI耐药机制研究
ICI耐药的生物学过程复杂多元，由肿瘤内在特性、外部影响及肿瘤微环境（TME）的适应性变化共同驱动。这些机制可先后或同时发生且相互作用，肿瘤细胞自身特性、其与TME的动态作用、微生物群及器官特异性条件均参与耐药形成，目前尚未明确各机制间的层级依赖关系。整合基因组、转录组数据及肿瘤时空进化的关联研究，有望揭示耐药的复杂机制及对患者预后的影响。
肿瘤细胞介导的免疫抑制
肿瘤细胞通过先天特性和治疗诱导的适应性改变逃避免疫识别并产生ICI耐药，已知耐药机制多适用于多种肿瘤类型，并非NSCLC特有，以下聚焦NSCLC中尤为相关或常见的特征：
细胞可塑性：无论先天存在还是诱导产生，均能使肿瘤细胞动态改变表型，影响代谢、凋亡调控及免疫细胞信号传导。
抗凋亡与代谢适应：肿瘤细胞常激活BCL2等抗凋亡通路增强存活能力，降低T细胞介导的细胞毒性；代谢重编程则改变能量利用和免疫相互作用，形成利于免疫逃逸的TME。
表观遗传改变：通过调控B2M、TAP1等免疫识别相关基因表达，减少细胞毒性T淋巴细胞对肿瘤细胞的检测；DNA高甲基化、组蛋白修饰等可沉默抑癌基因及CXCL9、IRFs等免疫激活通路，同时激活IDO1等免疫抑制程序，强化免疫排斥型TME。
获得性耐药特征：ICI获得性耐药常涉及抗原呈递缺失（如B2M功能突变导致MHCI类分子稳定性下降）、上皮-间质转化（EMT，与PD-L1表达升高和TGFβ信号相关），以及PTEN失调、WNT-β-连环蛋白通路异常激活等，均会破坏免疫细胞浸润和抗原呈递，削弱ICI疗效。
肿瘤微环境、T细胞耗竭与免疫逃逸
除肿瘤细胞内在机制外，TME调控的外在因素无需基因或表观遗传改变即可促进耐药：
TME组成细胞的作用：癌相关成纤维细胞（CAFs）分泌生长因子和细胞因子促进肿瘤存活及耐药，高表达PD-L1/PD-L2抑制CD8+T细胞功能并扩增Treg；肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化为M2型免疫抑制表型，通过多种通路支持肿瘤生长；肿瘤相关中性粒细胞（TANs）可呈现抗肿瘤N1型或促肿瘤N2型表型，其形成的中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）会阻碍CD8+T细胞浸润并导致T细胞耗竭；Treg细胞增多可抑制效应T细胞并上调免疫检查点。
细胞外基质（ECM）的作用：ECM由胶原蛋白、弹性蛋白等组成，不仅提供结构支持，其致密沉积（促结缔组织增生性基质）会形成物理屏障，阻碍药物和免疫细胞进入肿瘤；CAFs可重塑ECM增强屏障作用，即便全身循环中抗PD-L1抗体与T细胞结合，也无法形成有效抗肿瘤免疫应答。
微环境理化特性：肿瘤异常血管和氧需求导致酸性、缺氧微环境，通过激活HIF1α调控存活信号通路，抑制免疫细胞浸润，强化免疫抑制状态，增强ICI耐药性。
免疫检查点与基因组改变
PD-1介导的T细胞抑制：PD-1与配体PD-L1/PD-L2结合后传递抑制信号，削弱T细胞受体信号，导致T细胞增殖、细胞因子产生及细胞毒性下降，最终引发T细胞耗竭，帮助肿瘤逃避免疫监视。
TME与基因突变影响：EGFR突变、融合阳性的NSCLC中，PD-L1低表达且CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）稀少，形成“免疫冷环境”，导致抗PD-(L)1治疗耐药；癌基因驱动的IL-6、TGFβ、VEGF等免疫抑制通路激活，进一步损害NK细胞和T细胞功能。
特定基因突变组合：KRAS激活突变合并TP53功能缺失突变的NSCLC对ICIs响应较好；但合并STK11/LKB1或KEAP1突变则会导致PD-L1低表达、免疫细胞浸润不足，引发耐药；高肿瘤突变负荷（TMB）但PD-L1低表达的NSCLC，因Wnt–β-catenin通路上调，损害T细胞发育而耐药。
其他机制：替代免疫检查点（VISTA、LAG3、TIM3）上调，或IFNγ信号持续但受损。
微生物组的影响
有益菌群的正向作用：肠道菌群中的Akk菌可促进CD8+T细胞激活，双歧杆菌可调节TME和IFNγ信号，均能提升ICIs疗效。
菌群失调的负面影响：肠道菌群失衡会抑制免疫、促进肿瘤生长；抗生素会破坏菌群，降低ICIs响应率；肺癌患者肺部菌群多样性降低，也会推动慢性炎症和肿瘤进展。
合并用药的影响
类固醇：ICIs治疗起始时使用类固醇（尤其姑息治疗）与不良预后相关，可能与基础疾病负荷有关；治疗免疫相关不良反应时使用类固醇影响较小。
质子泵抑制剂（PPIs）：持续使用PPIs会降低菌群多样性、引发生态失调，与ICIs治疗患者的PFS和总生存期OS缩短相关。
其他药物：二甲双胍、他汀类、阿司匹林、β受体阻滞剂对ICIs疗效的影响结论不一，二甲双胍可能通过调节菌群提升响应率，但临床证据不足。
部位特异性耐药
不同转移部位的TME差异导致耐药模式不同：肝转移和骨转移常表现为原发性耐药（免疫荒漠环境、T细胞浸润少）；淋巴结转移更易出现获得性耐药；“免疫负荷”（肿瘤相关全身炎症）也可能参与原发性耐药。
临床耐药模式
原发性耐药定义：最佳疗效为疾病进展，或疾病稳定持续<6个月，无实体瘤疗效评价标准（RECIST）定义的响应，发生率5%-25%，抗PD-(L)1单药治疗发生率高于ICIs联合化疗。
继发性耐药定义：初始达到RECIST定义的部分/完全缓解，或稳定疾病持续≥6个月，且药物暴露≥6个月后出现疾病进展。
超进展：ICIs治疗后肿瘤加速生长，发生率约13%，风险因素包括疾病负荷高、TMB低、PD-L1低表达、肝转移、体能状态差、女性、MDM2/MDM4扩增等；ICIs联合化疗可降低其发生率。
寡进展：多发转移患者中，仅少数部位进展，其余病灶控制良好，推荐对进展部位进行立体定向体部放疗（SBRT）联合全身治疗。
假性进展：影像学显示肿瘤增大但无临床症状加重，由免疫细胞浸润导致，需4-8周后复查影像学鉴别，发生率约6%，不满足原发性/继发性耐药标准。
耐药后的治疗策略
继发性耐药：铂类化疗联合持续ICIs可能改善预后（如EMPOWER-Lung1试验）。
原发性耐药：二线治疗选择有限，抗血管生成药物或抗体药物偶联物（ADCs）可能对疾病快速进展患者有益，但整体疗效有限，存在巨大未满足医疗需求。
耐药生物标志物
组织源性肿瘤生物标志物
基因突变谱：KRAS突变NSCLC存在异质性，KRAS G12D突变与低吸烟史、低TMB相关，ICI单药原发耐药率高（ORR 15.8%）；KRAS G12C突变伴TP53共突变时，ICI单药响应率显著提升（ORR 69.7%）。
共突变基因：STK11、KEAP1共突变（见于20-25% KRAS突变NSCLC）导致T细胞浸润减少、PD-L1水平降低，形成免疫“冷肿瘤”，但目前预测/预后价值尚不明确。
19号染色体突变：SMARCA4、KEAP1、STK11与KRAS共突变时预后极差，被称为“19号染色体死亡三角”，进展后活检中检出率升高。
抗原呈递缺陷：25% NSCLC存在克隆突变丢失（新抗原耗竭）或HLA-I类分子下调，即使高TMB也会导致ICI疗效不佳。
TMB：高TMB与ICI获益相关，FDA批准帕博利珠单抗用于TMB≥10mut/Mb患者，但存在肿瘤特异性阈值争议、检测标准化不足、肿瘤异质性影响等挑战，需与PD-L1、MSI等标志物联合应用。
组织源性免疫生物标志物
TME分型：分为炎症型（44%，T细胞浸润肿瘤内，ICI疗效最佳，中位OS 24.8个月）、排斥型（37%，T细胞局限于间质）、荒漠型（19%，无T细胞，疗效最差，中位OS 10.6个月），与PD-L1表达重叠度低。
T细胞功能障碍：慢性IFNγ暴露导致T细胞耗竭（表达TIM3、LAG3），TCR库缺乏肿瘤特异性或克隆扩增不足，均会降低ICI响应。
免疫抑制细胞：PD-1+Treg比例升高、耗竭B细胞、调节性NK细胞、M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、中性粒细胞浸润，均通过抑制CD8+T细胞功能介导耐药。
肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）：分泌胶原纤维形成致密基质，阻碍T细胞浸润。
循环肿瘤生物标志物
循环肿瘤DNA（ctDNA）：基线可检测ctDNA或治疗早期ctDNA升高，提示疾病快速进展、预后不良；血液TMB（bTMB）与组织TMB（tTMB）一致性低，预测价值存在争议，缺乏标准化阈值。
循环肿瘤细胞（CTCs）：基线或治疗4周后存在CTCs提示预后差，但PD-L1表达与原发灶差异大，耐药机制尚不明确。
其他循环标志物：血清乳酸脱氢酶（LDH）升高通过抑制IFN反应介导免疫抑制；PD-L1+肿瘤来源外泌体、非编码RNA320家族与不良预后相关，但外泌体的临床作用仍不明确。
循环免疫生物标志物
T细胞功能状态：CD8+CD28−CD57+衰老T细胞（见于30%NSCLC）、超耗竭T细胞与ICI耐药相关；调节性免疫细胞（Treg、B细胞、NK细胞）在非响应者中更常见。
中性粒细胞：低密度未成熟中性粒细胞与ICI早期进展相关，预测价值优于中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）。
细胞因子：IL-6、IL-8、IL-10等细胞因子谱与ICI响应相关，但可溶性抗药抗体的临床意义存在争议。
耐药后的生物标志物评估
核心争议：ICI进展后是否需要重复活检尚未达成共识，目前研究以描述耐药模式为主，而非直接指导临床决策。
耐药模式变化：与化疗/靶向治疗不同，ICI获得性耐药可见STK11/KEAP1/B2M功能缺失突变、TIL密度降低、CD8+T细胞排斥、HLA-I表达下调。
活检建议：当可能获得可操作信息（如转化为小细胞肺癌）或需入组临床试验时，建议重复活检；新型靶向治疗的出现提升了生物标志物重新评估的重要性。
检测方式选择：组织检测在评估组织学转变和TME空间构成上更具优势，但存在有创性、样本量小、异质性影响等问题；血液检测微创但准确性有限。
ICI耐药NSCLC的治疗策略
免疫抑制联合方案
抗PD-(L)1抗体联合抗CTLA4、LAG3、TIM3等抗体在耐药人群中显示中等临床活性，但缺乏III期验证；联合抗TIGIT、TGFβ、IL-1β/IL-12抑制剂则多以失败告终。
下一代双特异性抗体（如靶向PD-(L)1+CTLA4/LAG3/TIM3）临床数据可期，或提升抑制效果。
免疫转化与T细胞激活方案
VEGF靶向联合：帕博利珠单抗+雷莫芦单抗在II期试验中优于化疗，但III期LEAP-008试验中帕博利珠单抗+仑伐替尼未显示优势；双特异性抗体ivonescimab（靶向PD-1+VEGF）在PD-L1阳性初治患者中，PFS显著优于帕博利珠单抗（11.1个月vs5.8个月），且毒性更低。
TAM激酶抑制：nivolumab+西特拉瓦替尼、阿替利珠单抗+卡博替尼等III期试验均未显示优于化疗，疗效不佳。
抗体药物偶联物（ADCs）
ADCs通过抗体结合细胞毒性载荷实现靶向给药，比传统化疗局部药物浓度更高，作用机制包括直接细胞毒性、旁观者效应等。
研究靶点：无驱动基因突变的NSCLC中，TROP2、MET、CEACAM5是主要探索靶点。
临床挫折：多款ADC在ICI耐药场景的III期试验失利，如TROP2靶向药Dato-DXd因OS无显著改善撤回FDA和EMA申请，CEACAM5靶向药试验因无PFS获益终止。
潜在突破：生物标志物驱动策略或可行，TROPION-Lung01试验显示，膜表面TROP2高表达患者使用Dato-DXd获益更显著，且该标志物cutoff值已在另一试验中验证；EGFR突变NSCLC患者中，TROP2靶向ADC疗效优于多西他赛。
联合前景：ADCs可诱导免疫原性细胞死亡、增强T细胞浸润，与ICI联合的II期试验显示良好缓解率，前线联合或优于序贯治疗。
免疫刺激抗体偶联物（ISACs）以免疫调节载荷替代细胞毒性载荷，通过结合Fcγ受体释放激动剂激活抗原呈递细胞，增强抗肿瘤免疫。临床前和早期临床数据积极，但需进一步验证安全性和剂量优化，目前已出现免疫相关毒性报告。
耐药突变靶向治疗
针对KEAP1、STK11、SMARCA4等ICI耐药相关突变的精准治疗理论可行，但对突变与TME的相互作用理解仍不充分。
潜在药物：STK11突变患者中，REST抑制剂TNG260可增强抗PD-1疗效（II期试验进行中）；KEAP1通路抑制剂MGY825、SMARCA2/4降解PROTACs处于早期研发阶段。
联合方案：含抗CTLA4抗体的双ICI方案在携带上述突变的KRAS突变癌患者中显示潜力，可将“冷肿瘤”转为“热肿瘤”。
ATR抑制剂（Ceralasertib）
ATR激酶抑制剂可激活STING介导的干扰素信号，促进T细胞招募，增强抗PD-(L)1疗效。
临床数据：HUDSON试验中，Ceralasertib联合度伐利尤单抗在ATM突变患者中疗效显著（客观缓解率26.1%，中位OS 22.8个月）；但PIONeeR试验中疾病控制率不及多西他赛，III期确证试验已完成入组。
免疫细胞衔接器
双特异性抗体（bsAbs）中，T细胞衔接器（TCEs）通过连接TCR的CD3ε链与肿瘤抗原，无需MHC加工即可诱导T细胞杀伤肿瘤。
现状：DLL-3靶向TCEs在ICI耐药小细胞肺癌（SCLC）中疗效显著，tarlatamab已成为二线标准治疗，但NSCLC数据尚未公布。
过继细胞治疗
包括肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、TCR工程T细胞、CAR-T细胞，为ICI耐药实体瘤提供新方向，但技术落地困难。
TIL治疗：NSCLC的I/II期试验客观缓解率20%-45%，但30%患者因肿瘤组织中TIL数量不足无法治疗，且存在毒性和抗原选择优化问题。
TCR工程T细胞：针对KK-L1、MAGE-A、KRAS等靶点，客观缓解率约20%，但存在严重毒性，且受HLA-A*02:01限制，患者适用性窄。
CAR-T细胞：在血液肿瘤中疗效显著，但NSCLC中因肿瘤抗原异质性、细胞归巢和持久性差等问题疗效有限；优化策略包括干细胞表型工程、联合免疫逃逸靶点治疗等。
治疗性癌症疫苗
通过扩增抗原特异性免疫反应发挥作用，包括DNA、RNA、肽疫苗等多种类型，早期肺癌疫苗试验疗效不佳，目前聚焦优化抗原选择和联合策略。
突破进展：ATALANTE-01试验中，多表位疫苗OSE2101显著延长ICI耐药HLA-A2+NSCLC患者中位OS，III期确证试验正在进行。
个性化疫苗：新抗原疫苗（如mRNA-4157）在黑色素瘤辅助治疗中显示潜力，目前探索用于早期NSCLC，但晚期患者中疗效有限（客观缓解率10%）。
瘤内免疫治疗
通过局部给药增强TME免疫反应，减少全身毒性，用于克服系统性ICI耐药。
现状：TLR9、STING激动剂早期试验显示免疫激活效果，但临床获益有限（如ICI耐药患者联合治疗无缓解）；面临肿瘤病灶注射可达性低、多次给药等实际挑战。
ICI耐药后NSCLC如何前行
ICI耐药NSCLC具有复杂异质性，可靠预测特定干预疗效的生物标志物难以确立，因此“指导治疗决策是否必须依赖生物标志物，还是不依赖生物标志物的策略同样有效”成为关键问题。回顾ADCs的不依赖生物标志物试验可发现明显缺陷：由于缺乏预设生物标志物，这些试验在未筛选患者中大多未能显示疗效，结果不尽如人意。但TROPION-Lung01和TROPION-Lung02试验的事后分析发现了潜在预测标志物，表明这类疗法并非完全无效，而是需要更精准的、生物标志物驱动的患者筛选策略。这一经验凸显，新型临床试验设计需整合全面的生物标志物研究，同时保持根据新数据调整的灵活性。
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