撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
氨基酸对mTORC1的急性激活，在生长调控中具有关键作用，在营养不足的肿瘤微环境（TME）中，肿瘤细胞如何绕过经典的营养感应机制，持续激活促进生长的 mTORC1 信号通路的呢？
2026 年 4 月 3 日，金凤实验室/陆军军医大学西南医院卞修武院士、大坪医院/金凤实验室王斌教授、哈佛大学医学院魏文毅教授等，在Nature Cell Biology期刊发表了题为：Aberrant amino acid-sensing promotes immunotherapy resistance via the inflammatory cytokine–ZBTB5–mTORC1 axis 的研究论文。
该研究揭示了在营养不足的肿瘤微环境（TME）中，炎症信号通过ZBTB5蛋白“劫持”癌细胞内的氨基酸感应机制，从而促进肿瘤免疫逃逸、癌症进展，以及对免疫检查点抑制剂治疗响应不佳。而阻断这一过程能够改善癌症免疫治疗效果。
在这项最新研究中，研究团队发现，尽管存在营养不足的情况，肿瘤微环境中的炎症细胞因子仍能劫持癌细胞固有的感知氨基酸的 mTORC1 信号。ZBTB5 通过破坏 GATOR1 复合体，将炎症信号转导为 mTORC1 通路的重激活机制。
从机制上来说，炎症信号促进 ZBTB5 蛋白的第 127 位丝氨酸发生磷酸化（ZBTB5-pS127），进而招募 Cullin3ZBTB5 E3 泛素连接酶以降解 GATOR1 中的 NPRL2 蛋白，最终重启 mTORC1 信号转导。这一过程加剧了肿瘤细胞对氨基酸的摄取，导致 CD8+ T 细胞营养受限和死亡加剧，从而促进肿瘤免疫逃逸、恶化进展并降低免疫检查点抑制剂疗效。实验表明，阻断 ZBTB5-S127 位点的磷酸化，可改善对于检查点抑制剂治疗的原发性和获得性耐药。
这些研究结果表明，靶向 ZBTB5-pS127-mTORC1 信号轴异常营养感知通路，可通过缓解肿瘤微环境中的氨基酸限制来增敏癌症免疫治疗。
总的来说，这项研究阐明了炎症如何通过ZBTB5“劫持”肿瘤细胞的营养感应机制，使其在饥饿环境中“掠夺”氨基酸，从而“饿死”免疫细胞，最终导致肿瘤免疫逃逸、促进肿瘤生长。而阻断这一过程，有望作为改善癌症免疫治疗效果的新方法。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41556-026-01926-8
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