β-地中海贫血是一种因血红蛋白β-珠蛋白链合成减少或缺失而导致的单基因遗传病，全球每年有超过4万名患儿出生。该病导致α-珠蛋白与非α-珠蛋白链比例失衡，过剩的α-珠蛋白形成毒性聚集体，引发贫血、无效红细胞生成及铁代谢紊乱。重型患者（输血依赖型β-地中海贫血，TDT）需终身规律输血和去铁治疗。虽然异基因造血干细胞移植可根治，但供者短缺、移植物抗宿主病等风险限制了广泛应用。重新激活胎儿血红蛋白（HbF）的表达，成为治疗该病的通用策略。

2026年4月8日，广西医科大学第一附属医院赖永榕教授团队与上海科技大学陈佳教授、复旦大学杨力研究员团队在《自然》期刊发表题为《Clinical application of base editing for treating β-thalassaemia》的临床研究论文。该团队完成了一项基于变压器碱基编辑器（tBE）的自体CD34+造血干细胞疗法CS-101的1期临床试验，评估其在5名TDT患者中的安全性和有效性。

研究团队首先在临床规模下验证了tBE的编辑效率。从5名健康供者获得的CD34+细胞中，tBE在BCL11A结合基序的平均编辑频率达到62.1%，且仅诱导极低的插入缺失突变水平。体外红系分化后，HbF平均百分比从对照组的13.7%升至45.3%，表达HbF的F细胞比例从20%升至44.9%。相比之下，tBE编辑所诱导的p21 mRNA水平远低于Cas9核酸酶编辑，表明其细胞毒性更低。将编辑后的细胞移植到免疫缺陷小鼠体内26周后，植入和分化能力与未编辑细胞无显著差异，且编辑效率维持在40%左右。通过Cas-OFFinder、Digenome-seq和COSMID共预测145个潜在脱靶位点，在编辑组中均未检测到明显脱靶编辑，证实了tBE的高特异性。

随后，团队将该疗法推进至临床试验。5名患者（含3例β0/β0或β0/β0样基因型）接受了单次CS-101输注，中位随访23个月。所有患者均实现中性粒细胞和血小板植入，中位时间分别为16天和25天。全部患者在输注后中位18天停止红细胞输注，并从输注后3个月起实现至少6个月的输血独立，且持续超过12个月。输注后3个月，平均总血红蛋白浓度达12.4 g/dL，HbF浓度达11.5 g/dL，并维持或继续升高。HbF呈全细胞分布（≥94.7%）。在β0/β0基因型患者中，HbF几乎达到100%，证实了该策略的有效性。

分析患者外周血和骨髓细胞发现，BCL11A结合基序的平均编辑频率从输注后1个月起稳定维持在34%以上，并在整个随访期内保持稳定。编辑谱以C-to-T为主，同时伴有少量C-to-A和C-to-G编辑。电泳迁移率变动分析显示，前10种主要编辑产物均可有效破坏BCL11A蛋白与启动子的结合。在T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞和中性粒细胞等不同血细胞谱系中均检测到稳定编辑。重要的是，在145个预测的潜在脱靶位点中，未检测到任何脱靶编辑事件，进一步验证了tBE的临床安全性。

此外，治疗后患者外周血和骨髓中α-珠蛋白与非α-珠蛋白链比例维持在约50%，未出现失衡。对患者2的骨髓红细胞凋亡分析显示，24个月时仍有37.1%细胞表达凋亡标志物，但所有患者均实现了持续输血独立。血清铁蛋白和肝脏铁浓度在12个月时较基线下降，心脏铁含量保持在安全范围内。不良事件主要为白消安清髓预处理相关的血液学毒性（贫血、白细胞减少等），无死亡或癌症发生。

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