Blood｜李宽钰/乔彤团队解析TMEM187作为“刹车”调节子维系红细胞的分化成熟及衰老进程|乔彤|免疫性疾病|外周血|李宽钰|红系|红细胞|骨髓

骨髓每天需要产生近 2000 亿个红细胞，导致机体每天 20-25 mg 的铁供应中有 16 mg 以上用于红细胞生成和成熟，故红系分化是体内消耗铁最多的生理过程。红细胞主要依赖转铁蛋白 - 转铁蛋白受体 1 （ Tf- TfR1 ）的内吞 - 再循环回收摄取铁，而这一过程必须精准高效，如有偏差，要么铁匮乏导致贫血，要么铁过载诱发细胞毒性。因此，如何合理控制 TfR1 再循环回收，使其与红细胞成熟分化进程相匹配至关重要。

近日，南京大学医学院李宽钰团队和附属鼓楼医院血管外科乔彤团队合作在 Blood 杂志上在线发表题为 TMEM187 is a novel modulator in the regulation of erythropoiesis 的研究论文，揭示了 TMEM 187 作为“刹车”调节子维系红细胞的分化成熟及衰老。该生理功能在红系细胞系、人原代 CD 34+ 造血干细胞、斑马鱼、人源化小鼠多种模型中都得到了验证。

研究人员首先发现在谷氨酰胺剥夺诱导 K562 细胞红系分化过程中， TMEM 187 表达水平呈现 “ 先降后升 ” 的动态变化，且这一现象在人外周血来源的 CD34+ 造血干细胞中也得以验证。随后，通过比较 K562 细胞野生型（ WT ）和 TMEM 187 敲减（ KD ）、敲除（ KO ）突变体的细胞沉淀颜色、血红素含量、红系分化相关蛋白表达、核固缩程度等指标，研究人员证明干扰 TMEM 187 表达加速了红系分化和成熟的进程。

血红素的合成需要细胞摄取大量的铁，于是研究人员检测了铁代谢相关蛋白的表达，发现敲除 TMEM 187 显著上调了 TfR 1 表达，增加了胞内铁水平。然而，外源补充铁仅能微调 K562 WT 细胞分化能力，提示 TfR 1 再循环回收介导的铁摄取效率存在差异。此前有研究证明，小 GTP 酶 RAB11 A 参与调控再循环内体向质膜的运输，且鸟苷酸交换因子 GRAB 蛋白作为其效应因子，可促进 TfR1 回收。研究人员发现 TMEM187 敲除后 GRAB 和 RAB11A 表达显著上调，且 GRAB 与 TfR1 共定位显著增强。后续，通过荧光共定位和竞争性 Co-IP 证实， TMEM187 能与 RAB11A 直接结合，从而削弱了 GRAB 与 RAB11A 的结合。在进一步的分子对接和截短突变实验中，发现 TMEM187 的第 188–208 位氨基酸是 RAB11A 的结合区域。

那么，这种由于 TMEM 187 缺失导致的过快分化会对细胞有着怎样的影响呢？研究人员发现， TMEM187 敲除细胞中凋亡信号显著增强，膜磷脂酰丝氨酸外翻增多，细胞膜脆性升高，且 β- 半乳糖苷酶阳性染色增多，以上结果均提示细胞更快走向衰老。巨噬细胞吞噬实验证明，这些提前衰老的红系细胞更容易被巨噬细胞识别并吞噬。在人原代 CD34+ 造血干细胞中，也观测到了 TMEM 187 敲减所引发的提前衰老表型。

随后，研究团队在斑马鱼模型中证明， tmem187 敲除促进了胚胎期血红蛋白合成，但会导致成鱼不耐受低氧应激，提示体内 TMEM187 需动态调节。由于啮齿类动物缺少 T MEM187 同源基因，研究团队构建了造血系统特异性过表达人 TMEM187 的转基因（ cKI ）小鼠。这些 cKI 小鼠出现了明显的贫血表型：外周血中红细胞、血红蛋白含量下降，骨髓 Ter119+ 红系祖细胞减少并伴有代偿性的髓外造血。此外， cKI 小鼠血清铁和转铁蛋白饱和度升高，但骨髓铁匮乏，也验证了 TMEM 187 过表达会降低造血系统铁摄取能力。进一步利用连续放血构建急性造血应激模型，也发现了 cKI 小鼠出现更慢的造血恢复。

最后，研究团队在公共数据库中发现，骨髓增生异常综合征（ MDS ）患者（特别是难治性贫血亚型） CD34+ 细胞中 TMEM187 表达显著高于健康对照，提示 TMEM 187 可能参与 MDS 无效造血的病理过程。未来 TMEM187 是否可作为 MDS 治疗的潜在靶点，值得深入探索。