近日，辉瑞在 clinical trial登记了新ADC分子PF-08046033的临床研究，用于实体瘤的治疗，包括 metastatic or unresectable locally advanced NSCLC, ESCC, or cutaneous melanoma.
根据公开信息查询， PF-08046033是靶向GPN MB（ Glycoprotein non-metastatic melanoma protein B ）的ADC分子。载荷为经过工程化改造的新型澳瑞他汀S（AurS），与MMAE相比渗透性更低，linker为可被蛋白酶切割的MC-Val-Cit连接子，DAR为4。 GPNMB 是一种Ia型跨膜蛋白，在非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌和乳腺癌等多种癌症中表达显著上调。GPNMB与患者不良预后相关，并在癌症生物学中发挥多种作用，参与细胞分化、增殖、侵袭和迁移等过程。正常组织中GPNMB的低表达与原发性及转移性肿瘤中的高表达形成鲜明对比，这使得GPNMB成为抗体偶联药物治疗极具潜力的靶点。在即将举办的AACR会议上，辉瑞将公布该分子的临床前数据。
PF-08046033并不是首个靶向GPN MB的ADC分子，由 Celldex Therapeutics开发的CDX-011（Glembatumumab Vedotin）是首个进入临床的靶向GPNMB的ADC药物。DX-011是由IgG2骨架通过Val-Cit连接子偶联MMAE，平均DAR约为2.7。
该分子在临床前研究中展现了良好的抗肿瘤活性，CDX-011于2006年6月进行Ⅰ期临床试验，2008年四月份开始Ⅱ期临床试验，2010年五月在美国获得快速审查资格用于治疗表达GPNMB的晚期、难治性或耐药性乳腺癌，2014年第一季度开展Ⅲ期临床试验，2018年4月18日Celldex宣布不再继续CDX-011的临床试验，主要原因是该临床试验的结果表明CDX-011与Xeloda® (capecitabine)相比对转移性三阴性乳腺癌(GPNMB高表达)的疗效并未到达主要重点。
参考文献：DOI 10.1007/s00280-007-0490-z
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