细胞“返老还童”迈出关键一步，首个“人体临床试验”即将开始|ips细胞|临床试验|体细胞

一个新兴领域即将启动全球首个人体临床试验，以验证适度回拨细胞发育进程能否安全修复衰老组织与器官。

作者：海蒂·莱德福德（Heidi Ledford），来自《自然》杂志

卢元成（瑞安·卢）当时几乎屏住呼吸，等着实验室同事调好显微镜焦距。

他们面前的载玻片上，是卢最新一次尝试让衰老的视网膜神经细胞“时光倒流”的实验结果。如果成功，这套方法有望帮助青光眼老年患者恢复视力——青光眼是一种与年龄相关、会损伤视神经的疾病。未来某天，它或许还能让肾、肝等器官重返年轻，甚至可能作用于大脑。

三年里，卢试过各种方案，全都失败了。但这次看起来不一样。他向小鼠眼中导入了三种基因，理论上能让细胞退回更年轻的发育状态。显微镜下，他似乎看到了新生的迹象。此刻，他正请同事验证自己的判断。“我当时紧张极了。”如今任职于马萨诸塞州剑桥市怀特黑德研究所的遗传学家卢说。

结果出来那一刻，卢在显微镜室里又蹦又跳，和同事们击掌相庆。但他又忍不住担心，这场喜悦会不会转瞬即逝。

卢和他的团队，是全球众多尝试“细胞部分重编程”、让细胞重返年轻状态的研究者之一。忙碌七年之后，他的发现成为今年即将启动的一项临床试验的核心依据。这将是对这个新兴领域的一次关键检验——它已吸引学界与产业界研究者、数十亿美元私人投资，以及硅谷科技精英的目光。这项试验试图回答一个极具吸引力的问题：衰老细胞能否被安全地重变年轻？

有人说，答案可能彻底改写衰老的定义，为衰老器官返老还童开辟路径；在最极致、最乐观的设想中，甚至能让整个人体重返年轻。部分重编程技术，也将为20年前那项奠基性发现写下新篇章：成体细胞可被重编程为类胚胎干细胞状态。

但风险与希望同样巨大：如果把细胞推得太接近干细胞状态，它可能丧失正常功能，甚至癌变。“当细胞失去自身身份，我们知道这伴随着某些危险。”明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所研究衰老的塔米尔·钱德拉（Tamir Chandra）说。

返老还童的关键因子

2006年，时任日本京都大学干细胞生物学家山中伸弥与同事发现，四种被称为转录因子的蛋白质——后来被命名为山中因子——可将成体细胞转化为诱导多能干细胞（iPS细胞），这种细胞能重新分化成任何类型的细胞。这一突破被誉为有望为干细胞疗法铺路：将iPS细胞定向分化后注入患者体内。今年2月，日本监管机构批准了首批此类iPS细胞疗法，用于治疗严重心力衰竭与帕金森病。

但一些研究者开始思考，山中因子是否另有妙用。2010年，现任职于哈萨克斯坦阿斯塔纳纳扎尔巴耶夫大学的染色质生物学家普里姆·辛格（Prim Singh）与同事弗雷德·扎库托（Fred Zacouto）提出：研究者可以短暂导入编码这些因子的基因，在细胞完全重置前将其关闭。他们认为，这样细胞或许能变年轻，却不会丢失自身身份。

辛格说，当时很多研究者难以接受这个想法——大家都在钻研iPS细胞，而非抗衰老。

2016年，另一项研究让这个新兴领域一举成名。时任加州拉霍亚市索尔克生物研究所干细胞生物学家胡安·卡洛斯·伊斯皮苏亚·贝尔蒙特（Juan Carlos Izpisúa Belmonte）团队报告，他们在小鼠体内短暂、反复地开关山中因子。这种周期性表达，延长了患有早衰症（一种导致加速衰老的遗传病）模型动物的寿命；在正常老年小鼠体内，这些因子促进了受损肌肉与胰腺组织的再生。

随后几年，小鼠部分重编程研究迎来爆发。科学家用山中因子实现皮肤年轻化、减少疤痕组织、增强肌肉再生、促进损伤后心肌细胞修复等。一项研究甚至显示，在老年小鼠脑中周期性表达山中因子，可改善其记忆测试表现。

不同团队尝试各种方式提升山中因子的安全性：有人周期性开关基因，有人只让其短暂表达，希望活性不足以完成完全重编程。尽管这些方法在小鼠身上看似安全，但人们仍担心体内残留潜能未知的细胞。“我认为，就算训练得再好，恐龙也不是好宠物。”英国剑桥市Shift Bioscience首席执行官丹尼尔·艾夫斯（Daniel Ives）说。

卢等人决定去掉其中一个因子——c‑Myc蛋白，因为高浓度c‑Myc可致癌。在一项引发广泛关注的研究中，研究者将剩下三种因子导入老年小鼠全身细胞。“说实话，我们注射时以为小鼠会死。”研究第一作者、加州圣地亚哥市专注衰老研究的生物科技公司Rejuvenate Bio首席科学官诺亚·戴维森（Noah Davidsohn）说。

但数月过去，没有肿瘤出现。相反，多项健康指标改善，小鼠比未重编程对照组寿命更长。加州大学欧文分校干细胞与生殖生物学家维托里奥·塞巴斯蒂亚诺（Vittorio Sebastiano）说，这虽是初步研究，但其他团队也证实三种山中因子在小鼠体内安全可用。即便如此，他仍担心去掉c‑Myc可能有缺陷：该蛋白的其他功能（如辅助细胞分裂），对某些部分重编程细胞可能至关重要。

创纪录的投资热潮

眼下，该领域前景已吸引科技界顶级富豪投资者。2020年，一批研究者齐聚加州洛思阿图斯山丘，与互联网企业家尤里·米尔纳（Yuri Milner）探讨部分重编程的未来。“现场气氛非常兴奋，”波士顿哈佛医学院研究衰老的研究员瓦迪姆·格拉德舍夫（Vadim Gladyshev）参会时回忆，“大家都感觉一件大事要发生了。”

这次会面促成了Altos Labs的创立，公司由伊斯皮苏亚·贝尔蒙特参与创办，2022年凭借米尔纳等投资者的30亿美元资金启动，创下生物科技初创公司融资世界纪录。这股支持引爆了投资热潮，更多硅谷资本涌入。Altos Labs“就像一个巨型路标”，艾夫斯说，“突然间，大批投资者都想抓住这个机会。”

旧金山OpenAI首席执行官萨姆·奥尔特曼（Sam Altman）投资了加州雷德伍德城的长寿公司Retro Biosciences，该公司正推进部分重编程等项目。加密货币交易所Coinbase首席执行官布莱恩·阿姆斯特朗（Brian Armstrong）参与创办了加州南旧金山的部分重编程公司NewLimit。

但波士顿生物科技公司Life Biosciences，大概率会成为首个在人体测试部分重编程的机构。该公司由卢的博士导师、哈佛医学院衰老研究者戴维·辛克莱（David Sinclair）联合创立——辛克莱曾因对抗衰老疗法发表大胆论断而受到同行批评。Life Biosciences计划基于辛克莱与卢的研究，利用病毒载体将不含c‑Myc的三种山中因子，导入因青光眼导致视网膜神经损伤患者的一只眼睛。

公司首席科学官莎伦·罗森茨威格-利普森（Sharon Rosenzweig-Lipson）表示，他们会稳步推进：先治疗最多12名特定类型青光眼患者，再治疗最多6名另一种名为非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）的急性视神经损伤患者。导入的基因由基因开关调控，仅在受试者服用特定抗生素时才会激活。猴类研究未发现该疗法致癌或产生其他有害作用，受试者将接受至少五年随访。

“如果成功，将是颠覆性突破，”塞巴斯蒂亚诺说，“会是巨大进步。”但澳大利亚墨尔本眼科研究中心神经生物学家皮特·威廉姆斯（Pete Williams）认为，从这项初期试验中很难判断疗法是否真的起效。确定最佳剂量可能很困难，而且和多数首次临床试验一样，该研究仅设计用于测试安全性。此外，让眼部神经再生算不算逆转衰老本身就有争议。威廉姆斯持怀疑态度：“这就像说年轻人比老年人强壮，可你把老年人练得很强壮，不代表他变年轻了。”

对塞巴斯蒂亚诺而言，这只是语义之争：“这是随时间或发育出现的功能丧失，我们叫它衰老就行。只要能安全逆转，我不在乎叫什么。”

部分重编程与一种衰老理念高度契合：衰老不仅源于损伤随时间累积，还源于细胞表观基因组的改变——表观基因组是附着在基因组上、可影响基因活性的化学标记（如甲基）集合。发育过程中表观基因组的变化，被认为是细胞身份的核心组成；而山中因子与细胞表观遗传机制相互作用，回拨部分改变。

衰老过程中表观基因组也会发生变化，多项研究将部分重编程与表观遗传改变关联。例如卢、辛克莱团队发现，视网膜神经重编程需要两种能移除DNA甲基基团、进而调控基因活性的酶。今年2月发表的一项研究中，研究者对老年小鼠与类阿尔茨海默病小鼠体内负责编码存储记忆的印迹细胞进行部分重编程。结果小鼠不仅记忆力提升，疾病期间累积的异常表观遗传标记也被重置为更正常状态。“这表明这些细胞的表观遗传景观至关重要。”瑞士洛桑联邦理工学院神经表观遗传学家约翰内斯·格拉夫（Johannes Gräff）说。

山中因子并非重置表观基因组的唯一途径，多个实验室正在探索替代方案。例如NewLimit与Shift Biosciences都在寻找能在不彻底重置细胞身份风险下实现重置的基因。格拉德舍夫实验室则用化学物质重编程细胞。格拉德舍夫说，每种方法似乎都能让细胞年轻化：“不止一条路，机制上整个过程尚未完全弄清。”

寻找安全的平衡点

迄今实验已明确一件事：不同细胞类型对部分重编程的反应差异很大。德国美因茨非营利研究机构TRON研究分子生物学与再生的约翰尼·金（Johnny Kim）说，一种专为心肌细胞设计的部分重编程疗法，对部分周边细胞可能强度过高，“足以让它们癌变”。

这类案例表明，小鼠身上的全身重编程实验在人体中过于危险。但研究者或许能将部分重编程蛋白精准递送至特定细胞，瞄准那些对整体健康影响最大的细胞类型。西班牙塞维利亚大学神经生物学家艾达·普拉特罗·卢恩戈（Aída Platero Luengo）希望让大脑中名为星形胶质细胞的星状细胞重返年轻——这类细胞负责支持神经元，衰老后更易引发炎症。她说，让它们恢复年轻状态，可能惠及大脑其他细胞：“如果你能重置参与炎症过程的细胞，或许就能保持环境足够干净，让神经元更好地工作。”

格拉德舍夫说，精准锁定这些关键细胞群，对靶向抗衰老至关重要。他的实验室将年轻小鼠的心脏、卵巢等器官移植到老年小鼠体内，观察对衰老的影响。尽管已有研究显示，年轻与老年循环系统融合可让老年小鼠年轻化，但格拉德舍夫的器官移植实验并未达到这一效果；相反，年轻器官在衰老环境中加速老化。“身体对器官的影响，远大于器官对身体的影响。”他说。