Nature背靠背 | 从发育到退行-为何大脑最“聪明”的神经元最先倒下？|dna|体细胞|炎症|皮层|神经元

近期一系列重要的论文都对不同生理病理条件下大脑皮层上层的CUX2+神经元表示出强烈的关注：为什么多种神经退行性疾病中包括多发性硬化[1]，长期慢性脑损伤的远动员[2]，AD患者的大脑皮层[3]中特定类型的神经元（CUX2+）缺失或者表现出相对于其它类型神经元会在基因表达水平的高度变化[4]或者为何CUX2+神经元表观遗传修饰方面产生重大的改变[5]？这些神经科学的核心问题，正在被一条逐渐清晰的主线所串联：DNA损伤与修复能力，决定神经元的命运。

近日，由加州大学旧金山分校、剑桥大学和西达-赛奈医学中心组成的联合团队在Nature杂志上背靠背发表了两项最新研究Expansion of outer cortical CUX2 neurons requires adaptations for DNA repair和DNA damage burden causes selective CUX2 neuron loss in neuroinflammation，这两项最新研究将这一机制从大脑发育延伸至疾病退行，揭示了皮层上层神经元（Layer 2/3, L2/3）的“先天脆弱性”来源。

进化的代价：皮层扩张背后的“基因组压力”

在人类等哺乳动物的进化过程中，大脑皮层第2/3层（L2/3）神经元经历了显著扩增[6]。这类以CUX2表达为标志的神经元，承担皮层之间的长程连接，是高级认知功能的重要结构基础[7]。然而，这种进化优势并非没有代价，在胚胎发育阶段，神经前体细胞需要经历快速而剧烈的增殖过程，伴随显著的代谢压力提升与活性氧（ROS）的持续积累，从而对DNA产生长期冲击，尤其诱发双链断裂等严重损伤。在这一背景下，该研究揭示转录因子ATF4在维持基因组稳定中发挥“守门人”的关键作用。

ATF4不仅是经典的应激响应调控因子，还直接调控多种DNA损伤修复相关基因（包括CIRBP、UBA52和EBF1），从而构建出一条核心修复通路：ATF4 → CIRBP → ATM激活 → DNA双链断裂修复。其中，CIRBP的作用尤为关键，它决定了DNA损伤应答核心激酶ATM能否被有效磷酸化并稳定募集至损伤位点，从而维持修复过程的持续性。

当ATF4功能受损时，这一修复轴被打断，进而引发一系列连锁反应：DNA损伤在神经前体细胞中迅速积累，诱导p53依赖性的细胞死亡，最终导致CUX2⁺ L2/3神经元发育受阻。进一步地，在发育阶段下调ATF4下游DNA损伤应答（DDR）相关基因，同样可以复现L2/3皮层变薄的表型。

这些结果共同表明：L2/3神经元的产生，对高效DNA修复能力具有异常依赖性。值得注意的是，这一机制也与近期发表于 Nature 的研究相呼应——在对弓头鲸长寿及抗肿瘤特性的分析中，CIRBP同样被强调为DNA双链断裂修复中的关键调控因子[8]。

从发育走向疾病：同一脆弱性的再现

如果说发育阶段揭示了这类神经元的“高风险属性”，那么疾病阶段则呈现了其不可回避的“现实后果”。在多发性硬化（MS）患者中，研究者观察到一组高度一致的病理特征：皮层灰质L2/3显著变薄，CUX2⁺ L2/3神经元发生选择性丢失，同时伴随DNA损伤水平显著升高。值得注意的是，这一表型在多种小鼠模型（包括脱髓鞘模型和全皮层炎症模型）中均被稳定复现，提示这种易损性并非偶然，而是由内在机制所“预设”。进一步的分子分析显示，L2/3神经元中DNA损伤应答（DDR）相关分子（如NORAD）显著上调，暗示这些细胞长期处于一种“高负荷修复状态”。这也引出了一个关键问题：炎症为何能够如此精准地“命中”这一特定神经元群体？研究通过在小鼠脑内持续诱导干扰素-γ（IFN-γ）表达，模拟慢性神经炎症环境，直接建立了炎症与DNA损伤之间的因果联系。在该模型中，CUX2⁺ L2/3神经元内活性氧（ROS）水平显著升高，DNA损伤进一步加剧，最终导致神经元数量减少。然而，与之形成鲜明对比的是，髓鞘结构及其相关蛋白（如MBP、Casper）并未出现明显变化。这一近似“定向打击”的效应表明：炎症并非随机破坏，而是在放大特定神经元的内在脆弱性。

将这些发现整合，可以提炼出一条贯穿发育与疾病的统一逻辑：DNA损伤负担×修复能力=神经元命运

其动态过程可概括为：

·发育期：高复制压力→ 依赖高效DNA损伤修复（DDR）

·成熟期：炎症与代谢压力→ 再次触发DNA损伤

·疾病期：修复能力失衡→ 导致选择性神经元退变

这一框架为多种神经系统疾病提供了统一解释基础，包括多发性硬化、阿尔茨海默病、自闭症以及精神分裂症等。

长期以来，神经退行性疾病的干预策略主要集中于免疫调控或异常蛋白聚集。然而，这项研究提示，一个可能被低估但更为基础的方向是：直接提升神经元的DNA修复能力。例如，增强ATF4通路活性、稳定ATM信号或降低氧化应激水平。

或许，真正决定疾病进程的关键，并不是“拯救所有神经元”，而是优先保护那一小群最关键、也最脆弱的神经元。

加州大学旧金山分校助理研究科学家夏文龙分别为两篇论文的独立第一作者和共同第一作者(Laura Morcom为共同一作)，加州大学旧金山分校Stephen P. J. Fancy 教授和英国剑桥大学和美国洛杉矶西达-赛奈医学中心David H. Rowitch 教授为两篇论文的通信作者。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10290-4

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10310-3

参考文献：

1.Schirmer, L., et al., Neuronal vulnerability and multilineage diversity in multiple sclerosis. Nature, 2019. 573(7772): p. 75-82.

2.Butler, M., et al., Repeated head trauma causes neuron loss and inflammation in young athletes. Nature, 2025. 647(8088): p. 228-237.

3.Wang, H.V., et al., pTDP-43 levels correlate with cell type-specific molecular alterations in the prefrontal cortex of C9orf72 ALS/FTD patients. Proc Natl Acad Sci U S A, 2025. 122(9): p. e2419818122.

4.Velmeshev, D., et al., Single-cell genomics identifies cell type-specific molecular changes in autism. Science, 2019. 364(6441): p. 685-689.

5.Liu, Z., et al., Single-cell multiregion epigenomic rewiring in Alzheimer's disease progression and cognitive resilience. Cell, 2025. 188(18): p. 4980-5002 e29.

6.Lui, J.H., D.V. Hansen, and A.R. Kriegstein, Development and evolution of the human neocortex. Cell, 2011. 146(1): p. 18-36.

7.Heyer, D.B., et al., Verbal and General IQ Associate with Supragranular Layer Thickness and Cell Properties of the Left Temporal Cortex. Cereb Cortex, 2022. 32(11): p. 2343-2357.

8.Firsanov, D., et al., Evidence for improved DNA repair in the long-lived bowhead whale. Nature, 2025. 648(8094): p. 717-725.

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（*排名不分先后）