动脉粥样硬化是导致心肌梗死和脑卒中等重大心血管事件的核心病理基础。尽管以他汀和PCSK9抑制剂为代表的降脂治疗已广泛应用并显著降低风险，但动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的残余风险问题依然突出。近年来，研究逐渐从单纯的血脂调控转向斑块内部的免疫微环境调节，其中，巨噬细胞胞葬功能（efferocytosis）受损被认为是推动坏死核心扩大和斑块不稳定的重要机制之一。然而，如何在体内实现对病变巨噬细胞的精准调控并恢复其关键功能，仍是该领域亟待突破的难题。
近日，四川大学生物治疗全国重点实验室/华西医院宋相容研究员、康焰教授团队联合哈佛医学院Chen Wei教授，在Circulation发表题为IRF5 siRNANanoimmunotherapy: Restoring Macrophage Efferocytosis in Atherosclerosis的研究论文（第一作者：何中山博士）。该研究从“功能重塑”角度出发，提出了一种靶向斑块巨噬细胞的siRNA纳米免疫治疗策略，通过沉默关键炎症转录因子IRF5，实现对致病性巨噬细胞的精准重编程，从而恢复胞葬功能并增强斑块稳定性。
研究团队首先构建了一种活性氧（ROS）响应型siRNA递送系统ZnDPA@siIRF5。该系统利用斑块微环境中ROS升高的特征，实现核酸药物在病灶部位的选择性释放。体外实验表明，该纳米平台具有良好的血清稳定性、高效细胞摄取能力以及优异的内涵体逃逸性能，为体内基因沉默提供了有力支撑。
在体内研究中，研究者通过近红外成像、流式细胞术及组织学分析，系统评估了该纳米系统的药代动力学与生物分布。结果显示，ZnDPA@siIRF5具有良好的循环稳定性，并可选择性富集于损伤血管区域。进一步分析发现，该系统在斑块巨噬细胞中表现出高度特异性摄取，尤其优先靶向CD11c⁺和Trem2hi两类关键致病亚群。此外，研究还提示该递送系统可能借助循环炎性单核细胞实现“搭载运输”，从而提高其向病变动脉的递送效率。
在疗效验证方面，研究团队分别在高脂饮食诱导的慢性动脉粥样硬化模型以及血管紧张素II诱导的加速炎症模型中进行了系统评估。结果表明，ZnDPA@siIRF5能够显著下调巨噬细胞中IRF5的表达，恢复其受损的胞葬功能，并有效减少斑块面积和坏死核心，同时增加胶原含量，从而增强斑块稳定性。在两种不同模型中均取得一致疗效，显示出良好的稳健性和潜在转化价值。在机制层面，研究发现，该治疗能够显著改善斑块内巨噬细胞的整体状态：一方面减少促炎型巨噬细胞，另一方面增加与组织修复和胞葬相关的保护性巨噬细胞。同时，炎症相关信号被抑制，而有利于细胞清除和稳态维持的通路被增强，从而整体缓解炎症反应并促进斑块稳定。
总体而言，该研究以“修复巨噬细胞功能”为切入点，提出了一种区别于传统降脂策略的全新治疗思路，展示了RNA纳米免疫疗法在重塑斑块微环境和提升斑块稳定性方面的潜力，为动脉粥样硬化的精准治疗提供了重要方向。
原文链接：https://doi.org/10.1161/circulationaha.125.075352
制版人：十一
参考文献
1. He Z, Luo Y, Duan Z, et al. IRF5 siRNA Nanoimmunotherapy: Restoring Macrophage Efferocytosis in Atherosclerosis.Circulation. 2025;152(22):1564-1581. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075352
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