在介绍糖尿病患者他汀基础上加用PCSK9抑制剂预防心血管疾病的文章后台，有位读者朋友留言提出问题，大意是服用5mg的瑞舒伐他汀，低密度脂蛋白降到了2.6mmol/L，同时脂蛋白a高达1500mg/L，这种情况，是吃他汀+依折麦布好，还是他汀+PCSK9抑制剂好。
看到这个问题后我简单做了回复：建议在耐受的前提下，先加大他汀剂量。但这位朋友并不认同这样的观点，并且提出从降脂效果方面来说，他汀联合依折麦布，或他汀联合PCSK9抑制剂，都比单独加大他汀剂量更强。
这位朋友的观点当然没问题，如果是1年多前，我可能也会持有同样的观点，但这两年来，随着新的医学证据的不断涌现，个人对于他汀用药剂量的观点，逐渐有了转变。今天就结合这位朋友的问题，来聊一下他汀剂量选择以及联合用药的问题，个人观点，仅供参考。
近一两年来，越来越多的医学研究和临床指南指出，对于动脉粥样硬化的进展风险因素，除了高血压，糖尿病，高血脂等传统风险因素以外，慢性炎症，脂蛋白a高，也成了促进动脉粥样硬化，加大心血管疾病的新型危险因子，其带来的风险并不比传统危险因素更低。
欧美的临床指南指出，无论是已有心血管疾病还是尚无心血管疾病，还是高敏C反应蛋白水平高于2mg/L，就能够显著增加心血管疾病风险，而一项针对中国患者的观察性研究则表明，在中国心血管疾病高危患者中，C反应蛋白水平超过1mg/L，就存在心血管风险增加的趋势，更值得特别关注。
而对于脂蛋白a这个指标，新版指南也指出，脂蛋白a超过50mg/dL（相当于500mg/L）,就属于高危风险，而脂蛋白a如果超过180mg/dL（1800mg/L），其心血管疾病风险与杂合子型家族性高胆固醇血症患者的风险相当。
这位朋友脂蛋白a较高，而脂蛋白a带来的主要风险就是促进氧化应激，诱导血管内皮细胞的炎症反应，促进动脉粥样硬化的进展，而炎症反过来又会加剧和上调脂蛋白a的合成，增加脂蛋白a进一步升高的风险。
因此，对于脂蛋白a升高幅度较大的朋友，更应该关注慢性炎症可能带来的潜在心血管风险，而减少和控制慢性炎症，特别是在降低心血管疾病风险方面，目前具有最明确临床证据的，就是他汀类药物。
他汀类药物不但具有明确的降脂作用，同时在降脂之外，还有额外的炎症调节作用，药理学研究表明，他汀通过减少动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞的数量而发挥抗炎作用，这个作用是独立于其降脂作用机理之外的，这个特点是依折麦布、PCSK9抑制剂等降脂药所不具备的，也是他汀具有明确心血管保护作用的重要药理证据支撑。
因此，对于合并慢性炎症，脂蛋白a升高的朋友，建议应该优先选择最大耐受剂量的他汀，之所以会给这位朋友提出这样的建议，是因为这位朋友选择的瑞舒伐他汀剂量为5mg，这是瑞舒伐他汀用药的最低剂量，为了加强抗炎作用，加大他汀剂量，增强用药来缓解慢性炎症，也是降低心血管疾病风险的重要措施。
这位朋友提出，他汀剂量加倍，并不会带来降脂效果的加倍，但副作用反而会加倍，这个观点的后半句恕我不敢苟同，的确他汀剂量翻倍，无法实现降脂疗效的翻倍，在身体耐受的前提下，选择更大剂量的他汀，如10mg或20mg的瑞舒伐他汀，除了提升降脂效果以外，还带来了更强的抗炎效用，这2方面的风险降低作用，也是联合其他药物所不能替代的。
很多朋友不敢加大他汀的用药剂量，总是选择低剂量，甚至是超低剂量的他汀服用，这种担心药量加大副作用风险也加大的心理当然是可以理解的，但也不必过度夸大药物的副作用风险。现实中的多数情况是，如果能够完全耐受低剂量他汀的话，加大他汀剂量，同样也是完全可以耐受的，副作用发生率也并不会翻倍，完全不必太过担心。
当然，对于这位朋友的情况，5mg瑞舒伐他汀低密度脂蛋白降到了2.6，还是远远不达标的，结合脂蛋白a升高的情况，这种情况无论有无糖尿病，低密度脂蛋白也应该至少降到1.8mmol/L以下，甚至1.4mmol/L更佳。
这样的降脂目标，单独通过加大他汀剂量，同样也是很难控制低密度脂蛋白到目标范围的，但个人建议还是在最大耐受剂量他汀用药的前提下，想要控制血脂达标，可以考虑联合使用其他降脂药。
在联合用药选择时，我们主要要解决的矛盾就是降脂，依折麦布作为口服药，比注射给药的PCSK9抑制剂用药更便捷，可在他汀基础上使低密度脂蛋白再下降20%左右；而PCSK9抑制剂类药物，用药周期从2周到半年不等，虽然给药次数显著减少，但目前仍然需要注射给药，优势是降脂强度更高，可在他汀基础上使低密度脂蛋白再降低40%到50%。
对于合并脂蛋白a升高，特别是重度升高的情况，如果对注射给药没有抵触心理的前提下，可以考虑直接选择他汀联合PCSK9抑制剂。
这个组合一方面降脂强度更强，可以使低密度脂蛋白水平进一步降低，从而平衡脂蛋白a升高带来的风险；另一方面，PCSK9抑制剂对于脂蛋白a都有一定的降低作用，大概能够使脂蛋白a下降在30%~50%左右，这种降脂作用，虽然不一定能够使脂蛋白a完全到安全达标范围，但也相对降低了风险。
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