Nat Neurosci | 唐亚梅/林伟杰/叶小菁团队揭示星形胶质细胞调控AD类淋巴功能的新机制|介导|叶小菁|唐亚梅|星形|淋巴|胶质细胞|血管

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，目前仍缺乏有效阻止或逆转疾病进展的治疗手段。近年来，类淋巴系统及其下游脑膜淋巴引流通路被认为是脑内代谢废物清除的关键途径。其中，星形胶质细胞终足及水通道蛋白AQP4的极性定位对脑脊液—间质液交换及清除效率至关重要。尽管AD患者及动物模型中均已观察到脑清除功能障碍，但其上游的细胞与分子机制仍有待进一步阐明，这也是领域内关注的核心问题之一。

2026年4月15日，中山大学孙逸仙纪念医院唐亚梅教授、林伟杰教授与中山医学院叶小菁教授合作，在Nature Neuroscience在线发表题为“Amyloid-β-driven glymphatic dysfunction in Alzheimer’s disease model mice is driven by Ca2+-mediated increases in astrocytic cholesterol”的研究成果。该研究在AD模型小鼠中发现，疾病早期Aβ寡聚体可诱导内侧前额叶皮层星形胶质细胞Ca2+活动异常升高，进而促进胆固醇合成上调，并通过脂筏介导的AQP4内吞及溶酶体再定位/降解相关过程，破坏其极性分布，导致类淋巴功能受损，加速认知衰退。而靶向干预该通路，则可改善模型小鼠的类淋巴功能、脑膜淋巴管引流及认知表现。

星形胶质细胞Ca2+活动异常增强：AD早期认知损伤的重要驱动因素

星形胶质细胞是脑内最丰富的胶质细胞类型，其功能异常被认为是AD早期病理变化的重要组成部分。然而，星形胶质细胞究竟发生了何种稳态改变，以及这种变化是否参与认知损害的发生？为回答这一关键问题，研究团队利用微型化双光子显微镜，对早期5xFAD小鼠内侧前额叶皮层中星形胶质细胞的Ca2+活动进行了实时动态监测。结果发现，与健康对照小鼠相比，5xFAD小鼠星形胶质细胞的自发性Ca2+活动频率显著升高。此外，Aβ寡聚体直接作用于小鼠或人脑组织切片时，也可诱发类似的Ca2+活动异常增强。

随后，研究人员采用特异性抑制肽iβARK阻断星形胶质细胞中Gq GPCR介导的Ca2+信号。结果显示，在5xFAD小鼠星形胶质细胞中表达iβARK后，不仅Aβ诱导的Ca2+活动异常被有效逆转，小鼠在多项认知行为测试中的表现也显著改善。上述结果表明，星形胶质细胞Ca2+活动异常增强是AD早期的重要病理变化，并支持其在相关认知损伤中具有因果作用。

受损的排污系统：AD脑清除通路为何受到影响？

类淋巴系统的有效运作依赖于星形胶质细胞终足上AQP4的极性分布与血管搏动所提供的动力，其中前者与脑脊液进入脑实质及液体交换效率密切相关，后者则为脑脊液沿血管周围间隙流动提供驱动力。那么，AD早期星形胶质细胞Ca2+活动异常增强，是否会进一步影响类淋巴功能？

通过小脑延髓池内注射示踪剂结合磁共振成像技术，研究者发现，无论在4–5月龄还是11–12月龄5xFAD小鼠中，脑脊液示踪剂向内侧前额叶皮层的流入均显著减少，提示类淋巴功能受损。而在星形胶质细胞中特异性表达iβARK后，此一异常得到明显改善。进一步分析显示，抑制星形胶质细胞Ca2+活动后，可有效恢复5×FAD小鼠AQP4极性受损、血管周围间隙变窄、动脉搏动性下降等病理变化，同时Aβ斑块负担显著减轻。相反，若通过化学遗传学手段持续激活星形胶质细胞的Ca2+信号，则会进一步损害类淋巴功能，加剧Aβ沉积与认知障碍。这些结果共同表明，星形胶质细胞Ca2+活动异常增强，是导致AD早期类淋巴系统功能障碍的重要驱动因素之一。

分子桥梁与机制解析：胆固醇如何连接Ca2+活动与AQP4

为寻找Ca2+活动与AQP4之间的分子联系，研究人员对表达iβARK的5xFAD小鼠脑组织进行了单细胞测序等多组学分析。结果显示，胆固醇合成相关通路显著富集。与对照相比，5xFAD小鼠脑中胆固醇合成相关基因表达上调，而抑制星形胶质细胞Ca2+活动后，这些基因的表达水平显著降低。相关结果在独立数据集、动物实验以及AD患者尸检脑组织中均得到了验证，提示胆固醇代谢异常可能是连接星形胶质细胞Ca2+失衡与AQP4极性受损、类淋巴功能障碍的重要分子环节。

进一步研究显示，在5xFAD小鼠或Aβ寡聚体刺激条件下，胆固醇积累可促进AQP4通过脂筏介导的内吞方式转运至细胞内部，并增加其向溶酶体的再定位。而使用胆固醇清除剂甲基-β-环糊精，或通过阿托伐他汀抑制胆固醇合成后，则可改善AQP4极性，上述结果支持胆固醇升高参与驱动AQP4异常定位。

转化启示：胆固醇合成通路可能成为改善脑清除功能的新干预靶点

既然胆固醇是连接Ca2+活动与AQP4的重要环节，那么降低其水平能否改善类淋巴功能？研究者采用了两种策略：一是给予5xFAD小鼠口服临床常用降脂药阿托伐他汀，二是利用RNA干扰技术在星形胶质细胞中特异性敲低胆固醇合成通路关键酶角鲨烯环氧化酶（Sqle）。结果显示，无论是药物干预降脂还是基因靶向抑制，小鼠脑内胆固醇水平均显著下降，并伴随AQP4极性恢复，类淋巴引流功能增强，同时改善认知行为表现。这些结果进一步支持了胆固醇代谢在该机制链中的作用，并提示相关通路具有潜在干预价值，以及他汀类药物老药新用的潜力。

这项研究的重要意义在于，它将星形胶质细胞Ca2+异常、胆固醇代谢重塑、AQP4极性紊乱与类淋巴/脑膜淋巴清除功能障碍系统性地联系起来，为理解AD早期病理进展提供了新的机制框架。研究结果同时提示，围绕胶质细胞胆固醇合成与脑清除功能的干预策略，值得在疾病早期进一步探索。需要指出的是，目前证据主要来自疾病模型小鼠，相关机制在患者中的适用范围、干预时机及临床可转化性仍有待进一步验证。未来，开发更具特异性的中枢胆固醇代谢干预策略，或结合无创影像手段评估AD患者脑清除功能状态，均是值得推进的方向。