Cell Rep Med丨混合型小细胞肺癌：被低估与被误读的|小细胞|新适应症|活检|肺癌|肿瘤细胞

混合型小细胞肺癌（combined small cell lung cancer，cSCLC）是一种罕见的小细胞肺癌（SCLC）类型，其病理学特点是同时包含SCLC成分与非小细胞肺癌（NSCLC，如腺癌、鳞癌）或大细胞神经内分泌癌（LCNEC）成分。现有文献显示cSCLC仅占所有SCLC的2~5%，但这个数字可能被严重低估。目前cSCLC的诊断需要对手术切下完整的肿瘤组织进行病理学检查，而在晚期不可手术患者中，基于穿刺或支气管镜活检所获得的有限组织样本通常只包含优势生长的SCLC成分，导致cSCLC常被错误诊断为SCLC，从而系统性低估cSCLC的发病率。此外，由于对cSCLC的形成机制、分子特征以及演化轨迹缺乏全面、系统性地研究，目前临床上对cSCLC的治疗简单的沿用SCLC的治疗路径，缺乏具有针对性、更有效的治疗方法。

近日，上海市胸科医院陆舜/李子明团队联合复旦大学生物医学研究院施奇惠团队以及美国系统生物研究所魏巍教授在Cell Reports Medicine发表题为Spatial multi-omics unveils the monoclonal origin, neuroendocrine plasticity, and microenvironment niches in combined small cell lung cancer的论文。研究团队针对19例经手术获得的cSCLC样本，采用空间分辨的多组学策略（外显子组、空间转录组、单细胞转录组等）解析cSCLC的克隆进化特征、谱系可塑性以及肿瘤微环境景观，并开发了针对不可手术患者的分子检测方法。

1）单克隆起源

本研究首先回答了cSCLC的形成机制，即cSCLC所具有的两种组织学成分是“两个独立肿瘤亚型共存”还是“一个肿瘤祖先起源而后区域分化”？空间多区域外显子组测序结果显示，SCLC与NSCLC/LCNEC成分共享大量主干突变（truncal mutations）与基因组拷贝数变异（copy number variation），提示二种组织学成分来自同一祖细胞的单克隆起源，而非两个各自起源的独立肿瘤。随后一部分肿瘤演化成了“小细胞肺癌”的样子，另一部分则长成了“非小细胞肺或大细胞神经内分泌癌”的样子，形成了具有区域性的肿瘤形态与分子层面的分化。

2）谱系可塑性与转分化轨迹

本研究回答的第二个问题是：cSCLC的SCLC与NSCLC部分是否由典型的SCLC细胞与NSCLC细胞构成？或者说作为cSCLC单克隆起源的祖细胞更接近NSCLC还是SCLC？空间转录组与单细胞细胞核转录组测序揭示：cSCLC中两种形态学肿瘤细胞存在沿NSCLC到SCLC的连续谱系状态转分化。尤其在SCLC/LUAD这一cSCLC亚型中观察到与神经内分泌（neuroendocrine，NE）转分化一致的中间/混合转录状态，提示NSCLC与SCLC两者之间存在转分化，并以过渡细胞状态演化。值得关注的是，在部分SCLC/LUAD病例中，EGFR等典型LUAD驱动突变在SCLC与LUAD区域同时检出，从而支持“共同祖先克隆先具备NSCLC驱动事件，再向NE谱系演化”的模型，即肿瘤祖细胞先分化出NSCLC表型肿瘤细胞，其中部分NSCLC肿瘤细胞转分化成SCLC表型细胞，SCLC表型细胞具备生长优势进而快速增殖而形成肿瘤的主要成分。这一肿瘤转分化机制也为解释临床上部分纯LUAD患者接受靶药药物治疗后出现SCLC表型转分化耐药提供了生物学基础。

3）肿瘤微环境特征

cSCLC存在两种形态不同的肿瘤成分，其肿瘤微环境相较于单一肿瘤更为复杂。研究显示cSCLC内部存在相邻但明显差异化的免疫学特征，其中非SCLC的NSCLC/LCNEC区域常被免疫细胞浸润，而SCLC区域则免疫细胞浸润少，趋向“冷”肿瘤。本研究在肿瘤微环境中发现了一个重要的结构性特征，即在不同肿瘤区域之间常出现富含成肿瘤相关纤维细胞（CAF）与胶原基质的“边界带”。这类存在于边界的CAF倾向与COL11A1⁺、ECM重塑、胶原沉积、细胞-基质黏附增强等分子程序相关。这些CAF像“隔离带”一样分割不同的肿瘤区域，通过物理与生化屏障调控免疫细胞的浸润，进而导致不同区域的对治疗的差异化响应。上述结果提示cSCLC的治疗挑战不仅来自肿瘤细胞本身具有很强的谱系可塑性，也与CAF S3驱动的基质重构和免疫排斥相关，这为后续围绕基质-免疫轴的联合干预提供了新线索。

4）cSCLC分子诊断工具

目前cSCLC的诊断主要依赖手术标本的组织病理学，基本都是早期患者。对于不可手术的患者，基于穿刺或支气管镜活检所获得的有限组织样本通常只包含优势生长的SCLC成分，常被直接诊断为SCLC从而低估cSCLC的发病率。但即使组织活检只取到SCLC区域，根据本研究的结果该部分肿瘤仍携带“NSCLC谱系特异”的主干驱动突变，从而留下可被分子检测的证据。为提升在不可手术患者中cSCLC的检出率，本研究开发了基于基因突变的cSCLC检测工具cSCLC Detector，由4个NSCLC高特异性驱动基因（EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA）构成，可用于活检小样本组织及液体活检血液样本（ctDNA）。在多个独立的既往被认为是纯SCLC的临床队列中，我们发现约14%样本为cSCLC Detector阳性，这个比例远远高于之前2-5%的cSCLC的临床统计，提示cSCLC在真实世界可能被系统性低估。更重要的是，血液液体活检为不可手术、活检困难或肿瘤异质性明显的患者提供了无创检测手段，有望成为临床早期识别隐藏cSCLC的补充手段。

总结：这项研究应用空间多组学技术并结合临床样本验证为我们揭开了cSCLC的神秘面纱。研究系统性揭示了cSCLC是一种单克隆起源的肿瘤并在谱系可塑性驱动下由NSCLC表型向SCLC表型转分化，而非简单地由经典NSCLC肿瘤细胞和SCLC肿瘤细胞独立发生并共存。研究开发的cSCLC Detector检测工具基于组织活检/液体活检样本对不可手术患者进行cSCLC诊断，明确了cSCLC发病率目前在临床上被低估。这项研究在cSCLC的形成机制、分子特征、演化轨迹以及发病率等方面揭示了其未知或与主流观点相悖的一面，也亟待更多研究进一步解析有效的用药靶点以开发针对性的治疗方法。

上海市胸科医院李子明、陆舜，美国系统生物学研究所魏巍，与复旦大学生物医学研究院施奇惠为论文的共同通讯作者。复旦大学生物医学研究院王卓、瑞典卡罗琳斯卡医学院罗清、上海嘉会国际医院吴洁，与上海市胸科医院陆丽为论文共同第一作者。

论文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00158-8

制版人：十一

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