慢性肾脏病（ CKD ）已成为全球性的公共健康危机，患病率超过 10% ，死亡率高居第四（ Nature. 2021,589:281-286 ）。肾纤维化是 CKD 进展至终末期的共同病理结局，其本质不仅是成纤维细胞的异常激活和细胞外基质的过度堆积，更伴随着肾微血管的进行性稀疏与功能丧失（ Nat Rev Nephrol. 2022,18:545-557 ）。然而，全球范围内尚无任何能够逆转肾纤维化的获批药物。如何在纤维化形成的 “ 恶劣 ” 微环境中，既精准清除致病的成纤维细胞，又重建功能性的血管网络，是肾脏再生医学领域长期悬而未决的核心难题。
基于此科学背景， 近日， 陆军军医大学曾文教授 团队联合解放军总医院第五医学中心 、 第八医学中心等单位， 在 国际 期刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为 CAR-M2 immunotherapy resolves renal fibrosis via revascularization and apoptosis of profibrotic Cxcr2 + endothelial cells 的研究论文。该研究从临床CKD患者样本出发，通过对临床CKD公共数据库及临床CKD样本分析，发现肾纤维化特异性活化成纤维细胞和微血管网络稀疏表型，创新性地基于表型构建了靶向FAP⁺成纤维细胞的嵌合抗原受体M2巨噬细胞（ CAR-M2 ），并结合可注射HAMA-CS水凝胶进行肾被膜下微创递送，成功逆转了肾纤维化并促进了肾脏血管网络重建。单细胞转录组测序鉴定出一群致纤维化的 Cxcr2⁺ 内皮细胞亚群，并揭示 CAR-M2 通过分泌 MMP2 激活 RXRA 信号，特异性诱导该亚群线粒体自噬依赖性凋亡，同时促进健康内皮细胞增殖的作用机制，实现了 “ 去坏留好 ” 的血管生态重建，为肾纤维化乃至其他器官纤维化的免疫细胞治疗提供了全新的理论框架和技术范式。
图 1 . CAR-M2 靶向 FAP + 成纤维细胞并调控 Cxcr2 + 内皮细胞逆转肾纤维化的整体研究思路（摘自 Cell Reports Medicine ）
从临床出发： CKD 患者肾组织存在 FAP 高表达与微血管稀疏 ，并首次鉴定促纤维化 Cxcr2 + 内皮细胞亚群
研究团队通过分析临床 CKD 患者肾活检样本及公共单细胞数据库，发现成纤维细胞活化蛋白 FAP 在纤维化肾组织 成纤维细胞 中显著高表达，而在正常肾及心、肝、脾、肺等主要器官中几乎不表达，证实 FAP 是理想的抗纤维化治疗靶点。同时， CD31 染色和 micro-CT 血管造影显示，纤维化肾脏存在显著的微血管稀疏， UUO 小鼠肾皮质毛细血管密度较正常下降超过 40% ，这种血管减少导致组织缺氧和修复能力丧失，使纤维化进入不可逆阶段。因此，理想的抗纤维化治疗不仅要清除致病细胞，还必须重建血管网络。
进一步，为解析抗纤维化治疗的细胞基础，研究团队对 Sham 、 UUO 两组小鼠肾脏进行单细胞转录组测序，发现纤维化肾脏中存在一个高表达 Cxcr2 的内皮细胞亚群，该亚群在正常肾脏中几乎不存在，富集了促纤维化、细胞外基质重塑等基因通路。通过构建 Cdh5-CreERT2 ； Cxcr2-DreERT2 ； Rosa-LSL-RSR- tdTomato -DTR 细胞消融基因小鼠，团队证实特异性清除 Cxcr2⁺ 内皮细胞可减轻肾纤维化约 50% 并改善肾功能，首次直接证明了该亚群是驱动肾纤维化的关键细胞。
工程化细胞构建：设计兼具靶向吞噬与血管重建能力的 CAR-M2
受肿瘤免疫治疗启发，团队将嵌合抗原受体技术引入肾纤维化治疗，并针对纤维化生态位 抗纤维化 与促血管生成的协同需求，设计了双功能 CAR-M2 载体：包含抗 FAP 单链可变区（ scFv ）、 CD8 铰链及跨膜区、 CD137 共刺激域、 CD3ζ 吞噬信号域及 IL-4 分泌序列。该设计具有三重优势：抗 FAP scFv 精准靶向并吞噬 纤维化特异活化 FAP⁺ 成纤维细胞； CD3ζ 增强吞噬效率； IL-4 维持 M2 表型，直接参与肾微血管重建。体外实验证实， CAR-M2 显著上调 M2 标志物（ CD163 、 Arg-1 、 IL-10 ），其培养上清可促进人脐静脉内皮细胞管形成，且对 FAP⁺ 人肾成纤维细胞的吞噬效率较对照组提升 2 倍以上，为体内应用奠定了坚实基础。
机制解析： CAR-M2 分泌 MMP2 ，通过 RXRA 诱导线粒体自噬依赖性凋亡
进一步机制研究表明， CAR-M2 在与 FAP + 成纤维细胞相互作用后大量分泌 MMP2 ， MMP2 激活 Cxcr2 + 内皮细胞内的维甲酸 X 受体 α （ RXRA ），进而启动线粒体自噬通路（ PINK1 上调），最终导致细胞凋亡（ active caspase-3 增加）。 使用 MMP2 抑制剂或 RXRA 拮抗剂可阻断这一效应，而 RXRA 激动剂则模拟 CAR-M2 的作用。人类 CKD 单细胞数据也显示， CXCR2 + 内皮细胞中 RXRA 活性显著降低。这些数据完整构建了“ CAR-M2 → MMP2 → RXRA → 线粒体自噬 → Cxcr2 + 内皮细胞凋亡”的信号通路，揭示了 CAR-M2 疗法“去坏留好”的深层分子机制。
体内疗效验证： HAMA-CS 水凝胶肾被膜下递送实现抗纤维化与血管重建
为解决 CAR-M2 的体内递送难题，研究团队开发了基于 HAMA 和 CS 的可注射水凝胶，通过肾被膜下微创注射实现细胞局部缓释，避免静脉注射导致的肺肝滞留和肾实质注射的损伤风险。体内荧光成像显示，负载 CAR-M2 的水凝胶在肾被膜下可持续存在至少 21 天。在 UUO 模型中，肾被膜下注射 CAR-M2 水凝胶组的抗纤维化效果显著优于尾静脉注射、肾被膜下细胞溶液注射等对照组：胶原沉积面积减少约 70% （ p < 0.001 ），肾皮质毛细血管密度增加近 2 倍，接近正常水平，同时血肌酐、尿素氮等肾功能指标显著改善。该系列实验首次证明， CAR-M2 水凝胶递送系统能够在逆转纤维化的同时实现功能性血管重建。。
转化前景：从肾纤维化到泛器官纤维化免疫治疗的新范式
该研究鉴定了促纤维化的 Cxcr2 + 内皮细胞亚群，并阐明了 CAR-M2 通过 MMP2-RXRA- 线粒体自噬轴特异性清除该亚群、同时利用 M2 表型促进血管重建的“去坏留好”机制。该策略具有普适性，可推广至肝、肺、心肌及皮肤等多种器官纤维化治疗。研究团队还成功利用诱导多能干细胞（ iPSC ）分化获得 CAR-M2 ，结合微创的 HAMA-CS 水凝胶肾被膜下递送技术，为未来开发质量均一、可批量生产的“现货型”（ off-the-shelf ）通用细胞治疗产品奠定了坚实基础，有望突破原代巨噬细胞来源受限的临床转化瓶颈。
曾文教授、朱楚洪教授、刘兵教授、陈文教授为论文共同通讯作者，赵文艳、周鑫、赵星力、田浩、苏洋博士为论文共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102698
制版人：十一
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