打开网易新闻 查看精彩图片

嵌合抗原受体 T 细胞（ CAR-T ）疗法在 B 细胞恶性肿瘤的治疗中取得了革命性突破，但对于复发 / 难治性非霍奇金淋巴瘤（ r/r NHL ）患者而言，疗效的持久性依然面临巨大挑战。超过一半的初始响应患者会在一年内复发，其核心原因 之一为 CAR-T 细胞在体内发生耗竭 / 续存能力不足 。 如何打破 T 细胞耗竭的宿命，让 CAR-T 细胞在体内 “ 长效待机 ” 并保持强大的杀伤力，一直是细胞免疫治疗领域亟待突破的瓶颈。

近日， 解放军总医院第一医学中心生物治疗科韩为东、王瑶、刘洋团 队 在Nature子刊 Nature C ommunications 上发表了题为 Demethylation-primed tandem CD19/CD20 CAR T cells in relapsed/refractory B-cell lymphoma: a phase I/II trial 的重要研究成果。 该成果将表观遗传修饰的 CAR-T 进行临床验证，并揭示了表观重编程 CAR-T 持久增强的抗瘤效能的重要机制 。

打开网易新闻 查看精彩图片

研究的延续： 早在 2021 年，该团队便在 Nature Communications 杂志上首次发表了利用低剂量地西他滨（ Decitabine, DAC ）进行表观遗传调控修饰 CAR-T 细胞以维持其记忆表型和抗耗竭能力的临床前研究 （ Nature Communication s. 2021 Jan 18;12(1):409. ） 。本次发表的成果则是对这一创新策略的 首次 体内 临床验证（ Phase I/II 期临床试验） 。研究团队不仅证实了该策略的安全性和卓越的长期疗效，更从单细胞多组学层面深度解析了表观重编程赋予 CAR-T 细胞抗瘤优势的核心机制。

显著 的临床疗效 ： 在这项针对 23 例 r/r NHL 的临床试验中， 经过 表观修饰的双靶点 CD19/CD20 CAR-T 细胞（ dCAR T ）展现出了 卓越 的疗效： 客观响应率（ ORR ）达到了 9 7% ； 完 全缓解率（ CRR ）高达 87% ，中位随访 24.3 个月时，预估的 2 年无进展生存率（ PFS ）达到了 77% 。值得一提的是，即使在 TP53 突变、双表达淋巴瘤以及高肿瘤负荷等传统 CAR-T 治疗极易失败的高危亚群中， dCAR T 依然保持了卓越且持久的疗效。

揭开 “ 长效待机 ” 的机制密码 研究团队结合单细胞 RNA 测序（ scRNA -seq ）、单细胞 TCR 测序以及靶向酶促甲基化测序（ Targeted EM-seq ），揭示了 dCAR T 细胞在体内持久存活并发挥强大效能的 “ 三重机制 ” ：

1. 全局去甲基化与记忆网络重塑 ：地西他滨在体外制备阶段有效下调了 CAR-T 细胞中 DNA 甲基转移酶（ DNMT3A ）的表达，诱导了广泛的基因组去甲基化。这种表观重塑不仅防止了 T 细胞向终末耗竭状态分化，还上调了与 T 细胞适应性、记忆维持相关的核心基因（如 TCF7 、 LEF1 ）。

2. 记忆祖细胞驱动的寡克隆扩增 ：与传统 CAR-T 细胞在体内由终末效应细胞引发的短暂爆发不同， dCAR T 的长期持久性是由一群具有 “ 记忆祖细胞（ Memory-like progenitors ） ” 特征的克隆驱动的。这些细胞在回输产品中处于静息状态，但在体内遇到抗原后，能够进行优势寡克隆扩增，既保持了强大的杀伤力，又拒绝走向耗竭。

3. 诱导 内源性抗肿瘤免疫 ： dCAR T 细胞不仅自身战斗力强，还高表达 CD40LG 等共刺激分子。 还 观察到 dCAR T 细胞的回输伴随着患者体内内源性 CD8+ T 细胞的同步扩增，这意味着表观重编程的 CAR-T 细胞能够 通过旁效应 激活 内源性 免疫 抗瘤系统 。

打开网易新闻 查看精彩图片

这项研究揭示了通过 低剂量去甲基化药物 进 行体外表观遗传 修饰 （ Epigenetic priming ），可以从根本上重塑 CAR-T 细胞的分化轨迹。表观重编程的 dCAR T 细胞通过富集具有高度增殖潜能和抗耗竭能力的记忆样祖细胞，在患者体内实现了由记忆克隆驱动的持久寡克隆扩增；同时通过增强与内源性免疫系统的互作，进一步巩固了抗肿瘤防线。该研究不仅证实了表观遗传修饰 CAR-T 在复发 / 难治性淋巴瘤中的优异安全性和长效临床获益，更为未来所有工程化细胞疗法（如 TCR-T 、 NK 细胞等）克服实体瘤和血液瘤中的耗竭难题提供了一种极具普适性和转化潜力的全新范式。

该研究 解放军总医院第一医学中心韩为东教授 / 主任医师 、王瑶 研究员 及 刘洋副主任医师 为本文的共同通讯作者；南方医科大学 / 解放军总医院王春 萌 博士、解放军总医院 郭业磊副主任技师 、 韩馥馨博士、 张 翼鹏 博士 和刘淳硕士 为本文的共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-72040-4

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

学术合作组织

（*排名不分先后）

打开网易新闻 查看精彩图片

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。