肥胖已成为全球性的公共卫生挑战。脂肪组织中的慢性低度炎症是导致胰岛素抵抗和 2 型糖尿病的关键驱动因素【1】。脂肪组织巨噬细胞（ ATMs ）是脂肪组织中数量最多的免疫细胞，在肥胖状态下，其表型从抗炎的 M2 型向促炎的 M1 型 极化 ，加剧代谢紊乱【2】。因此，调控 ATMs 的 M2/M1 平衡被认为是改善肥胖相关胰岛素抵抗的潜在策略。
巨噬细胞的 M2/M1 极化受到多种信号通路的精密调控，其中 丝裂原活化蛋白激酶（ MAPK ） 家族 的 Mek-Erk 信号通路 在巨噬细胞极化中发挥着复杂而矛盾的作用：一方面， M2 极化需要 Mek-Erk 活性；另一方面，促炎刺激（如 LPS ）同样激活 Erk 。临床研究也发现： 使用 MEK/ERK 抑制剂（如 trametinib 、 cobimetinib ）在不同研究中表现出截然相反的免疫调节效应【3-6】。这种功能分歧的根源在于 Erk 下游效应器的多样性，但其具体机制尚不明确。
近日 ，南京医科大学 李锴 / 韩晓 团队在 Cell Reports 杂志在线发表了题为Ets1-dependent Mek-Erk signaling drives adipose tissue macrophage anti-inflammatory polarization to ameliorates insulin resistance的研究论文。该研究发现，转录因子Ets1可作为Mek-Erk信号通路中一个关键的效应器，特异性响应IL-4信号，驱动巨噬细胞向抗炎M2表型极化，从而缓解脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。
团队人员通过对比 IL-4 （ M2 极化诱导因子）与 LPS/ 棕榈酸（ M1 极化诱导因子）对巨噬细胞的作用后发现：尽管不同刺激均能激活 Erk 磷酸化， 但只有 IL-4 能够以 Mek-Erk 信号依赖的方式显著上调 Ets1 蛋白水平 —— 即 Ets 1 是 M ek -E rk 通路 响应上游信号的差异化 调控 节点，其仅 可应答 Mek -E rk 所介导的抑炎性信号 。 课 题组借助髓系特异性 Ets1 敲除小鼠等 动物模型 进一步证实 ： Ets1 缺失会加剧高脂饮食诱导的脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。在机制 研究 方面，通过 RNA-seq 、 ChIP -seq 及代谢组学等多组学筛选与验证，明确了 Ets1 通过双重机制驱动 抗炎极化：一方面， Ets1 直接结合 Irf4 启动子区促进其转录；另一方面， Ets1 通过转录抑制 Ogdh 基因，提高 α- 酮戊二酸 / 琥珀酸比值，进而激活 JMJD3 介导的表观遗传重塑 ， 增强 Irf4 表达。最后，通过巨噬细胞移植实验证实，回补 Irf4 能够逆转 Ets1 缺失导致的脂肪局部炎症和胰岛素信号障碍。
总而言之， 本研究发现了 Mek-Erk 信号通路中一个关键的调控机制： Erk 可通过激活特异性下游效应器 Ets1 ，驱动巨噬细胞抗炎极化，从而缓解脂肪组织炎症和胰岛素抵抗 。这为理解 Erk 信号的免疫代谢调控功能提供了新视角，也为肥胖相关代谢性疾病提供了潜在干预靶点。
南京医科大学 李 锴 、 韩晓、 刘威 、杨淑芳 为共同通讯作者 ， 硕士研究生 宋吉媛、倪嘉豪 及本科生 谢坤鑫为该论文的共同第一作者 。
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.112744
制版人：十一
参考文献
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