Mol Cell丨杨倩团队揭示miRNA合成酶Drosha的非经典功能—调控脂质合成|drosha|mirna|杨倩(射击运动员)|磷酸化|细胞|蛋白

脂肪酸和甘油三酯的稳态维持对于多细胞生物的发育与健康至关重要。近年研究表明，脂质代谢障碍不仅是代谢性疾病的病理基础，更与衰老及相关退行性疾病密切相关。随着年龄增长，细胞脂质处理能力逐渐衰退，异常脂质积累可诱发内质网应激、线粒体功能障碍及慢性炎症，这些均是驱动细胞衰老和组织功能退化的关键因素。因此，深入解析脂质代谢的调控网络，对于理解细胞代谢稳态维持及衰老相关疾病的发病机制具有重要意义。

2026年4月16日，空军军医大学唐都医院杨倩教授团队在Molecular Cell发表题为Cytoplasmic RNase III Drosha controls lipogenesis by noncanonical regulation of SREBP1的研究论文，揭示了一个令人意外的发现：miRNA合成酶Drosha在细胞质中通过非经典机制调控脂质合成关键转录因子SREBP1的成熟与细胞脂质合成，并阐明了胰岛素信号通过Akt激酶磷酸化Drosha从而启动这一过程的分子机制。

Drosha作为III型核糖核酸酶，最广为人知的功能是在细胞核内与DGCR8蛋白共同切割miRNA 前体分子（pri-miRNA），生成pre-miRNA，启动miRNA合成。Pre-miRNA被转运至细胞质后，被另一种miRNA加工酶Dicer继续切割，产生成熟的miRNA。近年研究发现Drosha在多种类型细胞的胞质中也有分布，且研究证据提示胞质中的Drosha并不参与细胞的miRNA合成，但胞质中Drosha的具体功能目前仍不清楚。为了系统探究Drosha在miRNA加工之外的功能，研究团队通过RNA转录组测序比较了Drosha与Dicer敲低细胞中的差异表达基因。结果显示，有一系列基因表达水平受Drosha特异性调控，且这些基因显著富集于脂肪酸和甘油三酯合成通路，进一步分析发现这些基因大部分是脂质合成关键转录因子SREBP1的靶基因，提示Drosha可能调控SREBP1的功能。

SREBP1以前体形式定位于内质网，在细胞受高糖或胰岛素刺激时，SREBP1会由内质网转运至高尔基体，被高尔基体上的蛋白酶切割，释放出转录活性结构域，进入细胞核而启动脂质合成。研究团队通过体内外实验证实，Drosha而非Dicer的缺失会显著抑制进食或胰岛素诱导的SREBP1成熟及其下游脂质合成基因的表达。蛋白截短体及点突变实验证实，在敲减Drosha的细胞中，回复表达无RNA酶活性的Drosha突变体或完全缺失RNA酶结构域的Drosha截短体仍能挽救SREBP1的成熟，而缺失氨基端富含精氨酸/丝氨酸（RS-rich）结构域的Drosha则丧失该能力。以上结果表明：Drosha调控SREBP1成熟不依赖于其经典的miRNA加工酶活性，而是由其氨基端RS-rich结构域介导。

SREBP1的内质网-高尔基体转运过程由COPII囊泡运输介导。为进一步探究Drosha调控SREBP1加工的分子机制，研究团队进行了Drosha免疫共沉淀及蛋白质谱分析，发现胰岛素刺激下Drosha可与COPII复合体亚基Sec31A特异性结合。免疫电镜证实，胞质中部分Drosha定位于内质网（COPII复合体组装的部位）。蛋白截短体实验显示Drosha与Sec31A的结合依赖于RS-rich结构域。采用内质网膜体外出芽等实验，研究团队明确了Drosha通过结合Sec31A促进了COPII复合体的组装与SREBP1转运。

研究团队进一步发现，胰岛素刺激可增强Drosha与Sec31A的互作，且这种增强依赖于蛋白激酶Akt。通过序列分析、点突变筛选和体外激酶实验，课题组成员锁定Drosha RS-rich结构域中的第237位丝氨酸（Ser237）为Akt的直接磷酸化位点。该位点位于经典Akt底物识别基序，且在进化上高度保守。Ser237抗磷酸化突变能显著阻断胰岛素刺激条件下Drosha与Sec31A的结合，抑制COPII复合体的组装、SREBP1加工和脂质合成。值得注意的是，Ser237磷酸化并不影响Drosha的蛋白稳定性、亚细胞定位、与DGCR8的结合及其pri-miRNA切割活性，表明Akt-Drosha信号轴是一条特异性调控SREBP1加工的通路。

综上所述，本研究揭示了Drosha蛋白的一个全新"兼职"功能-通过与Sec31A结合，调控COPII复合体组装和SREBP1加工，进而影响细胞脂质合成。这一发现拓展了对Drosha非经典功能的理解，同时，该研究阐明了胰岛素-Akt-Drosha-SREBP1脂质合成调控信号轴，为理解细胞如何响应营养信号、协调代谢稳态提供了新视角。鉴于脂质合成在多种组织中的保守性及其与代谢、衰老相关疾病的密切关联，Akt-Drosha-SREBP1信号通路失调在代谢、衰老相关病变中的作用值得进一步探索。