胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见、最致命的原发性恶性脑肿瘤，中位生存期仅约15个月。其高度侵袭性与治疗抵抗性，很大程度上源于肿瘤微环境中复杂且异质的细胞组成与空间排布。然而，不同类型的肿瘤细胞在空间上如何分布？它们与免疫细胞、血管细胞、神经元之间如何“对话”？哪些恶性细胞亚群主导了关键促癌功能？这一系列问题长期缺乏系统性解答。
2026年4月16日，中国科学技术大学瞿昆教授、唐爱辉教授、程传东主任、李守振副研究员团队联合在Nature Neuroscience上发表研究论文Spatial and single-cell characterization of human glioblastoma tumor microenvironment reveals malignant cellular communities，通过整合100例GBM患者的多组学数据，成功创建了迄今为止最大规模GBM单细胞和空间组学图谱，系统描绘了GBM肿瘤及微环境细胞群落的空间分布、互作和时空演化规律。该研究整合了来自100例GBM患者的121个组学数据（包括空间转录组、单细胞RNA/ATAC测序、多轮原位杂交、空间蛋白质组及Patch-seq电生理-转录组），首次定义并解析了四种保守存在的恶性“细胞群落”，揭示了不同群落内肿瘤细胞与微环境细胞的独特互作模式及其驱动疾病进展的机制，为理解GBM的空间异质性及开发精准干预策略提供了全新理论支持。
绘制GBM空间细胞图谱：识别四种恶性“细胞群落”
研究团队利用自主研发的空间转录组整合分析算法SPACEL（Nature Communications 2023, 14, 7603），通过对32个空间转录组切片和单细胞转录组数据进行整合分析，研究首次定义出四个在不同患者间保守存在的恶性细胞群落（Cellular Communities, CCs）：CC-1为缺氧核心区，富集MES样肿瘤细胞与单核细胞来源的肿瘤相关巨噬细胞（TAM5-GPNMB）；CC-2为血管富集区，以内皮细胞、周细胞等血管细胞为特征；CC-3为神经元富集区，汇聚OPC样、NPC样肿瘤细胞与神经元；CC-4则以AC样肿瘤细胞为主。这意味着，GBM并非一团无序的细胞混合物，而是由可重复的“细胞社会单元”构成，每个群落拥有独特的细胞成员与功能主题。
MES样肿瘤细胞“一分为二”：缺氧型与血管型各司其职
间充质样（MES-like）肿瘤细胞是GBM中与生存期最为负相关的肿瘤亚型。之前基于有限样本量的研究已经提示可能存在两个MES样细胞亚群。本研究通过整合来自19名患者的18,139个MES样肿瘤细胞单细胞RNA测序数据，系统鉴定出两种功能迥异的MES样亚群：MES-Hyp与MES-Ast。前者与肿瘤相关巨噬细胞TAM-GPNMB在CC-1中的共定位，并通过释放VEGFA等分子诱导TAM表型转变以促进肿瘤发展；后者与血管细胞、内皮细胞和周细胞等在CC-2中共定位，并通过释放TGFβ2促进肿瘤血管重塑。
肿瘤细胞的“空间旅程”：从AC样到MES-Hyp的渐进式转化
通过分别对GBM肿瘤细胞单细胞RNA测序、单细胞ATAC测序以及空间转录组数据进行伪时间轨迹分析，研究揭示了由AC样到MES-Ast，再到MES-Hyp的细胞连续变化过程。在患者来源的GBM类器官（GBO）中，研究团队观察到类似的时空动态：培养初期类器官呈现出空间层级结构，AC样细胞位于外围，中间层主要为MES-Ast，缺氧核心区主要为MES-Hyp，随时间推移，缺氧核心面积扩大，MES-Hyp比例显著上升，AC-like和MES-Ast细胞比例显著降低，而增殖活性基因检测表明MES-Hyp扩张并非源于分裂加快。这提示缺氧微环境可能是驱动肿瘤细胞向恶性更强状态转化的关键“推手”，而非单纯筛选增殖优势克隆。
群落特异的细胞通讯模式
利用空间配体-受体分析工具COMMOT及PhenoCycler多重蛋白成像验证，研究系统描绘了各群落内特异的细胞互作。在CC-3中，OPC样肿瘤细胞与神经元之间不仅存在NRXN1-NLGN3、EFNB3-EPHB3等突触黏附分子的强相互作用，还通过GDF11-ACVR1B轴形成正向反馈——Patch-seq实验直接证实，记录到自发性兴奋性突触后电流（sEPSCs）的肿瘤细胞无一例外均为OPC样亚型，且突触信号强度与细胞周期活性正相关。在CC-2中，MES-Ast细胞通过TGFB2-ENG等信号促进血管细胞增殖，GBO实验证实，外源性TGFβ2处理可显著增加增殖内皮/周细胞比例。CC-1中，MES-Hyp通过VEGFA-NRP1及LIF-LIFR轴招募并极化单核细胞。
理论突破与临床意义
（1）提出恶性“细胞群落”概念，将GBM的空间异质性解构为可重复的细胞社会单元，为精准靶向特定微环境区域提供导航地图。（2）鉴定MES-Hyp与MES-Ast两种功能分化的MES样亚群，为针对缺氧核心与血管周隙的差异化治疗策略奠定基础。（3）证实OPC样肿瘤细胞是形成神经-胶质瘤突触的主要亚型，提示靶向GDF11可能成为阻断神经元驱动肿瘤进展的新策略。（4）揭示单核细胞向促癌型TAM5-GPNMB极化的关键转录因子（SREBF1、MAFB等），为逆转免疫抑制微环境提供潜在靶点。
综上，该研究通过多组学整合与实验验证，系统构建了GBM空间细胞互作图谱，揭示了驱动肿瘤恶性演进的结构化细胞群落与核心信号通路，为未来开发基于空间定位与细胞通讯阻断的精准联合治疗提供了重要理论依据。
林俊、陈春鹏为论文共同第一作者，瞿昆、唐爱辉、程传东、李守振为论文共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-026-02265-5
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