亨廷顿病（ Huntington‘s disease, HD ）是一种遗传性神经退行性疾病，由 HTT 基因第 1 号外显子上的 CAG 三核苷酸重复序列异常扩增引起，呈常染色体显性遗传模式。传统观点认为， HD 的主要病理改变集中在纹状体萎缩【1】，而皮质脊髓束的受累情况及其临床表现 —— 锥体束征（ pyramidal signs ）在 HD 中的作用，长期以来缺乏系统 性 研究。锥体束征是否会出现在 HD 的不同病程阶段？它能否 能 预测疾病的进展？回答这些问题，对于完善 HD 的病 理 机制 解析 及临床诊疗策略具有重要价值。
此前，浙江大学医学院附属第二医院吴志英团队已系统描绘了中国 HD 人群的临床表型与基因型谱系，并深入探索了 HD 相关的遗传修饰因子及生物标志物【2-5】。在此基础上，团队近日在MED期刊发表 了 题为Pyramidal signs in Huntington’s disease: An early clinical indicator associated with proximity to disease onset的研究论文。该研究系统揭示了锥体束征在HD症状前期和症状期的出现频率及其临床意义，锥体束征在症状前期即可出现，阳性提示更接近运动症状的发病年龄。而在HD症状期，锥体束征不具备预测疾病进展的能力。值得注意的是，锥体束征大约在预测的运动症状发病前 13.3 年即可 出 现，并且受 CAG 重复长度的调控。这项研究为 HD 的皮质脊髓束病理提供了直接的临床证据，提 供 了一种简便、无创的床旁评估工具，有助于医生识别那些接近发病的个体。
锥体束征在 HD 中普遍存在：症状前期就可能出现
为了系统评估锥体束征在 HD 中的 分布情况 ，研究团队对横断面队列中的 29 名 HD 症状前期个体（ pre-HD ）和 196 名已出现症状的 HD 患者进行了标准化神经系统检查。结果显示， pre-HD 个 体中锥体束征的 发生 率高达 44.8% ，而在有症状 HD 患者中则为 63.3% 。在后续的纵向随访中， 15 名基线检查时锥体束征阴性的 pre-HD 个体，有 6 名转为阳性，使得 锥体束发生率 上升至 65.5% 。这一发现打破了传统观念 —— 即锥体束征只出现在 HD 晚期。 该结果 提示，皮质脊髓束的病理改变在运动症状尚未 出 现时就已经悄然发生。进一步分析发现，在 pre-HD 个体中，锥体束征阳性者的血清神经丝轻链（ sNfL ）水平显著高于阴性者（ 17.4 vs. 9.3 pg /mL ， p = 0.0010 ），并且更接近预测的运动症状发病时间（ 10.7 vs. 21.1 年， p = 0.0005 ）。换句话说，锥体束征的出现，意味着更显著的神经轴索损伤和更高的疾病转化风险。值得注意的是，锥体束征阳性与阴性个体在尾状核和壳核体积上并无显著差异。
锥体束征在 HD 症状期缺乏 评估 预后价值
与 pre-HD 个体 呈现出的显著相关性不同，在已经出现症状的 HD 患者中，锥体束征是否存在，并不能反映疾病进展的快慢。线性混合效应模型分析表明，锥体束征阳性和阴性患者在复合统一亨廷顿病评定量表（ cUHDRS ）和全面功能评估（ TFC ）的年变化率上并无显著差异。这意味着，一旦 HD 进入发病期，锥体束征作为一 种 相对静态的体征，已经难以有效预测 患者 的病程走向。
锥体束征的出现时间：运动发病前约 13.3 年
研究团队进一步利用 Cox 回归模型估算了锥体束征出现的时间动态。结果显示，锥体束征大约在预测的运动症状发病前 13.3 年就开始出现，其出现时间受到 CAG 重复长度的调控： CAG 重复次数较 大 （ 46–50 次）的 pre-HD 个体，比重复次数较 小 （ 40–45 次）的个体出现锥体束征的时间更早（ log-rank p = 0.0011 ）。这一发现为 HD 的早期病理分期提供了新的时间参考点，也进一步说明皮质脊髓束的 退行性改 变 是 HD 病程中的早期事件。
临床意义：一个简便的床旁评估指标
本研究证实，锥体束征在 pre-HD 期即可出现， 阳性者 更接近运动症状的发病节点。这为临床医生提供了一个简便、无创、无需特殊设备的床旁评估 指标 ，有助于识别那些处于高风险阶段、即将发病的个体。同时，研究也明确了锥体束征在疾病发病期并不具备 评估 预后价值。此外，锥体束征出现的时间窗，也为未来的早期干预试验提供了潜在的患者筛选依据。
浙江大学医学院附属第二医院李小艳博士为该论文的第一作者，吴志英教授为通讯作者。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666634026000747
制版人：十一
参考文献
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2. Li, H.L., Li, X.Y., Dong, Y., Zhang, Y.B., Cheng, H.R., Gan, S.R., Liu, Z.J., Ni, W., Burgunder, J.M., Yang, X.W., and Wu, Z.Y. (2019). Clinical and genetic profiles in Chinese patients with Huntington’s disease: a ten-year multicenter study in China.Aging Dis.10, 1003–1011.
3. Li, X.Y., Li, H.L., Dong, Y., Gao, B., Cheng, H.R., Ni, W., Gan, S.R., Liu, Z.J., Burgunder, J.M., and Wu, Z.Y. (2020). Haplotype analysis encompassing HTT gene in Chinese patients with Huntington’s disease.Eur. J. Neurol.27, 273–279.
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5. Li, X.Y., Xie, J.J., Wang, J.H., Bao, Y.F., Dong, Y., Gao, B., Shen, T.,Huang , P.Y., Ying, H.C., Xu, H., et al. (2023). Perivascular spaces relate to the course and cognition of Huntington’s disease.Transl. Neurodegener.12, 30.
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