随着全球人口老龄化进程加快，与年龄相关的认知功能衰退已成为亟待解决的重大健康挑战。大脑衰老是一个复杂的生物学过程，其特征是中枢神经系统结构和功能的进行性退化，常伴随学习记忆能力下降及神经退行性疾病风险增加。研究表明，血脑屏障完整性在衰老过程中最早受损的区域之一是海马区，导致异常的二价铁离子（Fe²⁺）在脑内蓄积。然而，这些积累的铁离子如何被递送至特定脑区并诱导海马神经元功能障碍及年龄相关退行性变的机制，此前长期悬而未决。
2026年，上海大学王娇、赵春华研究团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊发表了题为“Targeting ATP11B-YAP axis repairs mitochondrial function and inhibits neuronal ferroptosis to attenuate age-related cognitive decline”的研究论文。该研究由Qi Wenxin、Liu Qian、Wang Jiao以及Robert Chunhua Zhao等研究人员共同完成。研究团队综合利用单细胞转录组测序、空间转录组学、ATAC-seq及ChIP-seq等多维度技术手段，系统揭示了磷脂翻转酶ATP11B在大脑衰老进程中的核心调控作用，并提出靶向ATP11B-YAP轴修复线粒体功能、抑制神经元铁死亡的干预新策略。
研究团队首先发现，在老年小鼠和ATP11B基因敲除小鼠的大脑海马及皮层区域，Fe²⁺含量均显著升高，同时血脑屏障紧密连接蛋白表达下降，通透性增加。行为学实验结果显示，ATP11B缺失小鼠在三箱社交实验、转棒实验、水迷宫及Y迷宫测试中均表现出明显的社交行为异常、运动协调能力下降及空间记忆障碍。通过单细胞核RNA测序和空间转录组学分析，研究人员发现ATP11B缺失导致室管膜细胞亚群比例发生显著变化，其中与离子转运相关的EP2和EP3亚群代偿性增加，而室管膜细胞向海马周边区域异常弥散分布，提示其可能介导了Fe²⁺向神经元的异常转运。进一步的细胞实验证实，敲低ATP11B可显著增加神经元内Fe²⁺水平，上调转铁蛋白受体表达，同时降低铁蛋白重链1水平，激活铁自噬相关基因NCOA4，最终引发脂质过氧化累积、谷胱甘肽耗竭及铁死亡关键蛋白ACSL4上调、GPX4下调，明确表明ATP11B缺失可触发神经元铁死亡。
在机制层面，研究深入揭示了ATP11B调控线粒体功能与神经元衰老的分子网络。蛋白互作网络分析及功能富集分析显示，ATP11B缺失导致线粒体呼吸链关键亚基Cox5a、Ndufab9及Ndufa4等表达显著下调，线粒体复合物Ⅰ和Ⅳ活性降低，线粒体膜电位去极化，氧消耗率下降，而糖酵解代偿性增强。与此同时，ATP11B缺失诱导线粒体动力学失衡，分裂相关蛋白DRP1和FIS1表达升高，融合蛋白MFN1和MFN2表达下降，线粒体出现明显碎片化和空泡化，并通过上调PARKIN、PINK1及LC3等自噬标志物激活代偿性线粒体自噬。此外，神经元衰老标志物P16、P21、P53表达升高，脂褐素沉积增加，线粒体和胞内活性氧水平显著上升，树突棘复杂度降低，神经元兴奋性及突触传递功能受损。表观遗传学分析进一步表明，ATP11B缺失降低了KLF4转录因子结合区域的染色质可及性，抑制Hippo信号通路，促使YAP1核转位并与TEAD1结合，进而启动ACSL4、Trp53及Cdkn1a等铁死亡及衰老相关基因的转录，同时组蛋白H3K18和H4K12位点的乳酰化修饰水平显著升高。
值得关注的是，研究团队通过尾静脉注射过表达ATP11B的慢病毒对18月龄老年小鼠进行干预治疗。结果显示，治疗组小鼠的步长、跑台力竭时间、平衡木停留时间及运动协调能力均显著改善，旷场实验中自主活动能力增强，新物体识别指数提高，Y迷宫及水迷宫测试中空间记忆和学习能力明显恢复。高尔基染色及Sholl分析证实，过表达ATP11B可显著增加神经元树突长度和树突棘复杂度，逆转铁死亡相关蛋白表达异常并改善线粒体分裂状态。
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