Nat Commun丨刘宝华/苏文团队揭示脂肪萎缩通过“冷应激”加速衰老的分子机制|冷应激|刘宝华|炎症|皮下|脂肪萎缩|苏文(汉朝)

脂肪往往与肥胖、糖尿病及心血管疾病挂钩，被视为代谢疾病的“元凶”。然而，脂肪组织的功能远比单纯的“能量仓库”复杂。在生物进化过程中，脂肪组织作为机体重要的内分泌器官，还承担着一层至关重要的物理屏障作用——“热力隔绝（Thermal Insulation）”。这种物理属性对于恒温动物维持体温稳态至关重要。随着年龄增长或在早衰症（Progeria）病理状态下，机体常伴随皮下脂肪（SAT）的严重萎缩。然而，脂肪萎缩究竟仅是衰老的随附现象，还是主动诱发系统性衰老的“导火索”，科学界一直缺乏直接的因果证据。

2026年4月18日，深圳大学医学部基础医学院刘宝华教授与苏文副教授联合团队在 Nature Communications 发表题为 White adipose atrophy exacerbates cold stress and accelerates aging in male mice 的文章。该研究通过构建白色脂肪组织特异性表达早衰蛋白（Progerin）的小鼠模型，证明了脂肪组织绝非代谢疾病的单纯诱因，其萎缩反而是驱动系统性衰老的核心引擎，并揭示了皮下脂肪通过感知轻度冷刺激调控核心体温（CBT）调控衰老的新机制。

一、核心发现：脂肪萎缩是系统性衰老的驱动因子

为了探究脂肪萎缩对系统性衰老的影响，研究人员系统性观察了脂肪特异性表达早衰蛋白的 Lmnaf/f;AC小鼠在衰老过程中的脂肪变化，发现不同脂肪组织呈现异质性响应。研究发现，雄性突变鼠在 3 月龄时腹股沟脂肪（iWAT）、附睾脂肪（eWAT）重量与对照组尚无差异。然而，随着月龄增长至 8 月龄，对照组小鼠随年龄增长出现的脂肪扩张在突变鼠中被完全阻断，表现为白色脂肪尤其是真皮内脂肪显著萎缩。与白色脂肪的剧烈萎缩不同，突变鼠的棕色脂肪（BAT）的质量不变，在功能上表现为显著的产热补偿。

这种以皮下脂肪萎缩为核心的脂肪重塑，直接驱动了雄性个体的系统性早衰，包括骨质疏松、心功能受损及寿命大幅缩短。而雌性突变鼠则不发生白色脂肪萎缩和系统性衰老。这一发现打破了脂肪组织脂滴仅作为“储能库”的传统认知，提出并证明了脂肪组织稳态是连接代谢紊乱与系统性衰老的关键节点。

二、皮下脂肪感知轻度冷刺激并诱导“非炎症性发烧”

为什么脂肪萎缩会引发全身性衰老？研究人员通过对比不同温度下的体温调控模式，揭示了皮下脂肪在调控核心体温（CBT）中的核心地位。

1. 在微冷环境（22 °C）下，由于突变小鼠皮下脂肪萎缩导致“热力屏障”受损，小鼠感知到持续的轻度冷刺激，诱导皮下脂肪中COX-2的高表达及其代谢产物PGE2的产生增加，循环 PGE2作用于下丘脑，将核心体温调定点上移，导致核心体温（CBT）及能量消耗（EE）升高，使突变小鼠处于一种持续的慢性“发烧”状态。关键的是，这种发烧是非炎症性的，血清中 IL-1β、IL-6 等经典致热炎症因子并无显著升高。

2. 有趣的是，当面临 4 °C的极端冷刺激时，突变鼠的体温调控机制发生了改变。此时，iWAT 中的 Cox-2 表达不再被显著诱导。体温主要由T3维持。由于脂肪萎缩，T4 向 T3 的转换受阻，导致循环 T3 水平显著降低。因此，在 22 °C 下表现为“发烧”的突变鼠，在 4 °C 下反而出现了CBT 下降。

这种长期的代谢超负荷（代偿性产热）导致的 “慢性冷应激”，最终加速了机体的系统性衰老。

三、 “温暖疗法”延缓衰老的临床启示

基于“冷应激驱动衰老”的科学假说，研究团队设计了针对性的干预实验。结果显示：温暖疗法（Thermal Therapy）：将突变鼠置于26°C（热中性环境）中饲养，有效消除了冷应激并恢复了正常的核心体温，使其寿命显著延长了约 60%。此外使用 COX-2 抑制剂塞来昔布（Celecoxib）阻断 PGE2产生，同样能缓解体温异常并延长寿命约 30%。这些结果明确指出，通过温暖环境防止核心体温异常升高，是延缓脂肪萎缩相关衰老进程的有效途径。