PNAS丨姚镜团队揭示镇静效应物靶向迷走神经TRPV3通道调控心率、呼吸与焦虑样行为|pnas|trpv|中枢|免疫性疾病|姚镜|迷走神经|镇静效应物

4 月 17 日，武汉大学生命科学学院、高致病性病毒与生物安全全国重点实验室、泰康生命医学中心及教育部免疫代谢前沿中心姚镜教授课题组，在 PNAS 发表了题为 Vagal TRPV3 regulates sedative-mediated appeasement 的研究论文。该研究揭示了迷走结状神经节中的TRPV3离子通道是多种镇静效应物的共同作用靶点，并阐明其通过调控迷走-孤束核神经环路缓解焦虑样行为的神经机制，为开发靶向外周、规避中枢副作用的抗焦虑药物提供了新策略。

现代社会中，学业、社交、就业等压力诱发的焦虑已成为全球性心理健康问题。传统治疗主要依赖中枢干预，如脑部电刺激疗法虽可调控神经元活性，但空间靶向性差，易干扰邻近核团；神经递质类药物则受限于血脑屏障，递送效率低、特异性不足；镇静催眠类药物存在成瘾风险。总得来说，目前这些中枢靶向疗法普遍存在副作用明显、疗效不佳的局限。迷走神经作为外周信号传入中枢的关键通路，在外周 - 中枢调控中发挥重要作用，但镇静效应物如何通过迷走神经发挥抗焦虑作用，长期悬而未决。

研究团队发现，植物精油成分香茅醛具有显著抗焦虑效果。在多种压力应激小鼠模型中，吸入香茅醛后，小鼠心肺组织中的镇静性神经递质（乙酰胆碱）含量上升、血清中的压力激素（皮质醇）水平下降，从而显著减缓过快的心率和呼吸频率；同时，小鼠在焦虑测试中更敢于探索开放空间，表明焦虑行为得到有效改善。切断单侧迷走神经后，香茅醛的这些效果便消失了，证明迷走神经的完整性至关重要。研究团队利用基因敲除、组织特异性敲低和基因回补等多种技术，确认了迷走神经结状神经节中的 TRPV3 是香茅醛缓解压力反应的关键靶点。此外，人的迷走神经组织中也高表达 TRPV3 。临床上常用的吸入性麻醉剂七氟烷，同样通过激活 TRPV3 来降低心率、呼吸频率，并增强脑内孤束核的神经信号，从而发挥镇静作用。进一步，利用单颗粒冷冻电镜技术，研究团队成功解析了人源 TRPV3 与七氟烷复合物的高分辨率结构（ 3.29 Å ），发现七氟烷结合于通道孔区附近的 “ 开窗位点（ F enestration site ）” ，通过疏水相互作用稳定结合并触发通道开放；而香茅醛则结合于另一个经典位点（香草素位点）。电生理和基因回补实验进一步证实，这两种物质通过 TRPV3 通道蛋白上空间独立的两个位点，分别发挥镇静效应。

图1 镇静效应物靶向迷走神经 TRPV3 通道调控心率、呼吸与焦虑样行为的示意图

综上，该研究从配体-通道相互作用的分子机制，到迷走神经-孤束核特异性神经环路，再到整体行为与生理指标调控，系统揭示了镇静效应物通过靶向外周迷走神经上的TRPV3通道调控心率、呼吸与焦虑样行为的机制（图1），为开发靶向外周、避免中枢副作用的抗焦虑药物提供了新策略。