全球先天性耳聋患者2600万，由OTOF耳聋基因突变引起的DFNB9型是其中严重的一类，大多患者出生即伴有双侧重度至完全感音神经性耳聋，语言与认知学习受到严重影响。长期以来，所有先天性耳聋均没有获批治疗药物。
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来、李华伟教授团队长期深耕耳聋基因治疗领域，为突破这一瓶颈，通过多年努力攻克了一系列关键技术难题，研发出安全有效的OTOF基因治疗药物体系。2022年率先开展全球首个先天性耳聋基因治疗的临床试验，使耳聋患者恢复听力、言语和声源定位能力。相关成果2024年发表在《柳叶刀》（The Lancet）和《自然-医学》（Nature Medicine）等期刊，被《柳叶刀》选为封面导读，同期获国际同行评论“为耳聋治疗提供了范式变革”。
建立起完整的耳聋基因治疗技术体系
基于此，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院牵头，联合全国其他7家三甲医院（北京协和医院、四川大学华西医院、中南大学湘雅二医院、重庆市人民医院、南昌大学第一附属医院、郑州大学第一附属医院、南华大学附属第二医院）共同开展临床试验。
作为该领域年龄跨度最广的研究，共纳入42名年龄在9个月至32岁的患者，覆盖婴幼儿、儿童、青少年与成人。在长达2.5年的持续跟踪中，团队系统观察了患者听力恢复、言语能力及治疗安全性，首次完整揭示患者听力、言语改善的长期规律。
临床数据显示，
90%的患者在治疗后成功恢复听力，并且听力水平呈现持续、稳定的提升趋势。患者听觉脑干反应的平均阈值从给药前的>97 dB nHL逐步改善至治疗后2.5年时的42 dB nHL，多频稳态诱发电位阈值从给药前的>96 dB nHL改善至2.5年时的44 dB nHL，行为测听阈值从给药前的>96 dB HL改善至2.5年时的37 dB HL。长期随访达2.5年的患者中，100%有效患者的听力水平恢复到能听清日常交谈，57%可识别图书馆级别的轻微背景音，43%能听见耳语。
尤为令人振奋的是，这项治疗对成年先天性耳聋患者同样有效。3名20岁以上的成人患者中，2人听力明显改善：32岁患者在接受基因治疗后，在1年随访时ABR听力阈值相比给药前改善了27 dB nHL；20岁患者在13周随访时，ABR阈值相比给药前改善了20 dB nHL，证实了基因治疗对成年耳聋患者的价值。
研究团队还首次找到影响治疗效果的关键因素：
第一，年龄。
未成年患者治疗有效率以及效果比成人更显著，尤其是0.5~3岁低龄患儿。
第二，畸变产物耳声发射（DPOAE）。
作为评估耳蜗外毛细胞功能的重要指标，给药前在更多频率引出DPOAE反应的患者，治疗后听力恢复效果更优。
第三，基因突变类型。
它会影响行为学测听阈值的恢复程度，但不影响治疗是否有效。
这些发现为临床选择合适患者、制定个性化方案提供了依据。
随着听力不断好转，患者的言语能力也同步提升，社交与生活质量得到根本性改善。尤其在嘈杂环境中，患者的言语识别能力进一步改善，结合听力恢复的纵向规律，证实基因治疗能持续优化患者在复杂听觉环境中的言语识别能力，这一优势让患者能更好地融入日常社交、学习和生活场景，真正实现“享有自然听觉”。
同时，这项基因治疗还表现出良好的长期安全性。患者均未出现剂量限制性毒性以及严重不良事件。这为下一步临床普及应用筑牢了安全底线。
从基础研究到临床转化，从个案成功到多中心验证，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院团队已建立起完整的耳聋基因治疗技术体系。
针对OTOF基因编码序列大、无法通过单个AAV载体递送的难题，创新性通过双AAV载体拆分递送策略，成功实现耳蜗细胞内人源基因序列的精准重组与表达；以基因编辑实现精准修复；同时自主研发精准微创的耳部递送路径和专用给药装置，有效解决了耳蜗位置深、靶向给药难的临床痛点，为基因治疗体内递送提供了关键技术保障。
此次不仅证实AAV-hOTOF基因治疗的长期有效性与安全性，更将适用人群从儿童扩展到婴幼儿和成人，发现判断疗效的生物标志物，为千千万万先天性耳聋家庭带来“听见世界”的希望。
除此之外，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院牵头组织来自中国、西班牙、英国、美国、韩国和德国的46位专家，制定了全球首个先天性耳聋基因治疗国际专家共识，为推动基因治疗领域的全球标准化发展提供规范框架。
舒易来教授、李华伟教授、哈佛大学医学院Zheng-Yi Chen教授、北京协和医院冯国栋教授、中南大学湘雅二院汪芹教授、重庆市人民医院袁伟教授，四川大学华西医院赵宇教授、南昌大学第一附属医院熊园平教授、南华大学附属第二医院石大志教授为该论文的共同通讯作者。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院蒋罗颖博士生、程晓婷主治医师、吕俊住院医师、陈玉鑫副研究员、陈小蕴博士生，郑州大学第一附属医院翟荣群主治医师，北京协和医院张立芹主治医师为该论文的共同第一作者。
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院院长周行涛教授表示，
医院正全力支持团队继续研发和优化方案，拓展至更多耳聋类型以及视觉、嗅觉等领域，同时复旦大学和医院也获批上海市罕见病基因编辑与细胞治疗重点实验室（筹），将合力推动基因治疗、细胞治疗等先进技术在更多疾病发挥作用，让前沿科技造福更多患者。
热门跟贴