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遗传性共济失调（ Hereditary ataxias ）是一类以小脑性共济失调为主要临床表现的遗传性神经系统疾病。与成人患者相比，儿童遗传性共济失调临床表型异质性更高、遗传病因更加复杂，且多数患儿缺乏明确家族史，使得遗传学诊断尤为困难。目前仍有约 2 5%~54% 的患儿未能获得明确的基因诊断。

近日 ， 北京大学第一医院儿童医学中心姜玉武教授和魏翠洁副教授 团队 ， 与 成人神经内科邓健文研究员团队 合作 ， 在Movement Disorders发表 了 题为CGGrepeat expansion in GIPC1 is associated with childhood-onset hereditary ataxia的研究论文 。研究团队通过长读长测序技术，在中国儿童遗传性共济失调患者中发现GIPC1基因CGG重复扩增与疾病相关，从而鉴定出新的遗传性共济失调致病基因。

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本研究中，作者对队列中 尚 未 获得遗传学诊断 的 两例遗传性共济失调 患儿进行 分析 。两例患儿均表现为儿童期起病的进行性共济失调，伴周围神经受累和轻度认知功能障碍，但均 未见明显 肌病表型。长读长测序 发现 ， 两例患儿均携带致病性 GIPC 1 基因 CGG 重复扩增（重复次数 > 100 次），并通过 RP-PCR 方法 对 该变异 进行了验证 ，且未发现任何其他已知的遗传性共济失调致病基因变异，支持 GIPC 1 基因 CGG 重复扩增为引起儿童遗传性共济失调的病因 。甲基化分析提示， 2 例患儿的 CGG 重复序列 邻近区域 甲基化水平与对照相似 ； 而 患儿 1 的无症状 父亲 携带 极度扩增的 CGG 重复序列 （平均约 6 20 次），其重复序列 邻近区域 甲基化水平显著升高， 提示其可能通过表观遗传机制 沉默毒性基因表达，从而未 出现临床表型 。

GIPC 1 基因 CGG 重复扩增 此前被 认为 主要 与 眼咽远端肌病 相关【1, 2】。 邓健文研究员团队 近期 在 N ature Genetics【3】发表的研究 证实 ， GIPC 1 基因 CGG 重复扩增 可 产生 多聚甘氨酸（ polyG ） 毒性蛋白 ； 在小鼠模型中 ， 过表达 uGIPC 1- polyG 可 导致 进行性运动 功能减退 和显著的浦肯野细胞丢失。 N ature Genetics【4】此前 报道 ZFHX 3 基因 GGC 重复扩增可 致 脊髓小脑共济失调 4 型， 这是 首个 发现 的 polyG 相关遗传性共济失调。 在此基础上， 本研究进一步提供了 GIPC 1 基因 CGG 重复扩增 可导致 遗传性共济失调的 临床 证据 ， 不仅 支持 polyG 相关机制在 遗传性共济失调 中的致病作用 ， 也 拓展 了 GIPC 1 相关疾病 的 表型 谱 。本研究 提示 ， 对于 经 二代测序 仍 未 获得 明确 诊断 的儿童遗传性共济失调 患者 ， 应 进一步 考虑 进行 GIPC 1 基因 重复扩增 检测。

北京大学第一医院儿童神经内科姜玉武教授 、魏翠洁副教授 及成人神经内科邓健文研究 员为该论文的共同通讯作者。北京大学第一医院儿童神经内科研究生吴莹及季涛云主任医师为共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/mds.70305

制版人：十一

参考文献

1. Deng J, Yu J, Li P, et al. Expansion of GGC Repeat in GIPC1 Is Associated with Oculopharyngodistal Myopathy.Am J Hum Genet2020;106(6):793-804.

2. Xi J, Wang X, Yue D, et al. 5' UTR CGG repeat expansion in GIPC1 is associated with oculopharyngodistal myopathy.Brain2021;144(2):601-614.

3. Boivin M, Yu J, Eura N, et al. GGC repeat expansions within new open reading frames are translated into toxic polyglycine proteins in oculopharyngodistal myopathy.Nat Genet2026.

4. Figueroa KP, Gross C, Buena-Atienza E, et al. A GGC-repeat expansion in ZFHX3 encoding polyglycine causes spinocerebellar ataxia type 4 and impairs autophagy.Nat Genet2024;56(6):1080-1089.

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