Mol Ther| 张明荣/谢琳团队开发仅替换放射性核素即可实现“PET画像诊断”与“α粒子靶向治疗”的诊疗一体化核素新药|α粒子靶向治疗|免疫性疾病|核素|肿瘤|谢琳

撰文 | 南京市第一医院核医学科王峰/罗瑞

将影像诊断与核药治疗融为一体的放射诊疗一体化，正作为下一代癌症治疗策略备受瞩目【1】。其核心在于基于同一分子靶点，先采用诊断性核素标记药物进行体内显像，精准呈现病灶分布及药物富集情况，再更换为治疗性核素标记药物，对肿瘤实施定向打击，从而形成“诊断—分层—治疗—随访评估”的闭环。该理念已在前列腺癌和神经内分泌肿瘤中展现出巨大的临床潜力，而发掘高价值的新靶点并开发安全高效的放射性药物，正是推动该领域持续突破的关键。

近日，来自日本国立研究开发法人量子科学技术研究开发机构（QST）的张明荣/谢琳团队，联合南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）王峰团队在Molecular Therapy上发表了题为A mGluR1-targeted radiotheranostic strategy visualizes lesions and potentiates antitumor efficacy in melanoma and pancreatic cancer的研究成果。该研究聚焦肿瘤代谢相关靶点：代谢型谷氨酸受体1型（mGluR1），基于同一小分子靶向骨架，仅通过替换放射性核素，成功开发出兼具PET影像诊断与α粒子靶向治疗功能的诊疗一体化核素新药。在对传统放疗具有耐受性的恶性黑色素瘤以及被称为“癌中之王”的胰腺癌动物模型中，该药物不仅展现出优异的肿瘤可视化能力，而且单次静脉给药即可产生显著且持久的抗肿瘤效果，凸显出强大的临床应用潜力。该成果有望推动新一代放射诊疗一体化核药向广谱抗癌药物的发展，为精准治疗提供全新解决方案。

mGluR1是一个与谷氨酰胺代谢密切相关的致癌蛋白，而谷氨酰胺代谢正是肿瘤快速增殖和合成代谢的重要支撑【2】。研究显示，mGluR1在黑色素瘤和胰腺癌等32多种恶性肿瘤中异常高表达，这表明mGluR1不仅具有较强的肿瘤相关性，也具备成为跨癌种分子靶点的的巨大潜力【3,4】。但传统mGluR1抑制剂策略受限于肿瘤细胞的代谢补偿机制，疗效有限，相关临床开发一度停滞在Ⅱ期阶段【5】。同时，缺乏在治疗前准确评估mGluR1表达水平的有效手段，也成为制约其临床应用的重要瓶颈。

针对这一挑战，研究团队提出了全新的策略：不再单纯抑制mGluR1功能，而是“利用其表达”【6,7】。具体而言，通过开发一对靶向mGluR1、功能互补的核素药物，构建集分子影像诊断与放射性靶向治疗于一体的放射诊疗一体化体系，实现肿瘤靶点表达的精准可视化与高效清除，推动“可视化诊断”与“精准治疗”的深度融合，为跨癌种精准治疗提供了全新路径（图1）。

研究团队基于同一小分子靶向骨架，仅通过替换放射性核素，成功开发出一对诊疗一体化核素药物：11C-IMTM用于PET (正电子发射计算机断层显像) 影像诊断， 211At-AMTM用于α粒子靶向治疗。体外实验表明，两种药物均可选择性结合癌细胞表面的mGluR1，展现出良好的靶向特异性。在诊断性能评估中，11C-IMTM被应用于mGluR1高表达的B16F10黑色素瘤皮下移植小鼠模型进行PET成像。结果显示，该药物在肿瘤部位显著富集，可实现清晰成像及定量分析。同时，其在脑及血液中的非特异性分布较低，体现出良好的体内药代动力学特征与安全性。在治疗方面，针对对常规放疗具有耐受性的B16F10黑色素瘤模型, 211At-AMTM（2.96 MBq）单次静脉给药后即可产生显著且持久的抗肿瘤效果。安全性评估显示，仅观察到血小板的短暂性下降，未见明显肝肾毒性，整体耐受性良好。鉴于α粒子靶向治疗在转移灶控制中的独特优势，研究团队进一步构建了肺转移模型。结果表明，11C-IMTM PET能够清晰可视化肺部转移灶，而211At-AMTM（2.96 MBq）单次静脉给药可显著延长生存期，约为对照组的2倍，充分验证了该诊疗一体化策略在转移癌治疗中的应用潜力。此外，在同样高表达mGluR1的难治性肿瘤,被称为“癌中之王”的胰腺癌模型中, 211At-AMTM同样展现出卓越疗效。对移植有人源胰腺癌MIA PaCa-2细胞的小鼠进行单次给药（1.48 MBq或2.96 MBq）后，观察到剂量依赖性的显著抗肿瘤作用。其中，高剂量组有46.67%（7/15）的动物在给药后13∼17天内实现肿瘤完全消退，且在观察期内未见明显复发，显示出对难治性实体癌的强大治疗潜力。

综上所述，本研究成功开发出全球首个靶向mGluR1的放射诊疗一体化核素新药。该成果有望在乳腺癌、胰腺癌、肺癌等多种肿瘤中，实现基于mGluR1表达的精准诊断与治疗，为新一代精准医疗提供重要技术路径，并展现出广阔的临床转化前景。

日本量子科学技术研究开发机构量子医科学研究所先进核医学基础研究部张明荣部长，谢琳主干研究员为本研究的共同通讯作者。谢琳主干研究员，破入正行主任研究员，藤永雅之主干研究为该研究的共同第一作者。

https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/abstract/S1525-0016(26)00118-8

制版人：十一

参考文献

1.Webster P, Healey N. Eleven clinical trials that will shape medicine in 2025. Nat Med 2024;30:3384-3388.

2.Cantor JR, Sabatini DM. Cancer cell metabolism: one hallmark, many faces. Cancer Discov 2012;2:881-898.

3.Xie L, Zhang L, Hu K, Hanyu M, Zhang Y, Fujinaga M, et al. A (211)At-labelled mGluR1 inhibitor induces cancer senescence to elicit long-lasting anti-tumor efficacy. Cell Rep Med 2023;4:100960.

4.Pollock PM, Cohen-Solal K, Sood R, Namkoong J, Martino JJ, Koganti A, et al. Melanoma mouse model implicates metabotropic glutamate signaling in melanocytic neoplasia.Nat Genet 2003;34:108-112.

5.Mehnert JM, Silk AW, Lee JH, Dudek L, Jeong BS, Li J, et al. A phase II trial of riluzole, an antagonist of metabotropic glutamate receptor 1 (GRM1) signaling, in patients with advanced melanoma. Pigment Cell Melanoma Res 2018;31:534-540.

6.Xie L, Hanyu M, Fujinaga M, Zhang Y, Hu K, Minegishi K, et al. (131)I-IITM and (211)At-AITM: Two Novel Small-Molecule Radiopharmaceuticals Targeting Oncoprotein Metabotropic Glutamate Receptor 1. J Nucl Med 2020;61:242-248.

7.Xie L, Yui J, Fujinaga M, Hatori A, Yamasaki T, Kumata K, et al. Molecular imaging of ectopic metabotropic glutamate 1 receptor in melanoma with a positron emission tomography radioprobe (18) F-FITM. Int J Cancer 2014;135:1852-1859.

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