Trends Biotechnol | 倪石磊/张玉霖开发工程化M13噬菌体衔接器攻克CAR-T治疗实体瘤双重壁垒|t细胞|倪石磊|免疫性疾病|噬菌体|实体瘤|嵌合抗原受体T细胞|张玉霖|特异性

实体瘤的抗原异质性和T细胞功能抑制一直是限制嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗效的两大核心障碍。近日，山东大学倪石磊/张玉霖团队联合首都医科大学桂松柏团队在Trends in Biotechnology期刊上在线发表了题为Synthetic M13 phage engagers expand CAR-T cell antigen recognition to overcome tumor heterogeneity的研究论文。该研究创新性地提出了一种基于M13噬菌体的衔接器平台，不仅赋予了CAR-T细胞动态、可编程的多抗原识别能力，还能通过激活固有免疫重塑免疫微环境改善T细胞功能耗竭，为实体瘤的通用型CAR-T治疗提供了可扩展的全新策略。

研究亮点：

1. 多靶点重定向：合成的M13噬菌体双特异性衔接器成功将CAR-T细胞重定向至异质性肿瘤，实现多抗原靶向清除。

2. 重塑免疫微环境：噬菌体激活固有免疫，招募了旁观者T细胞并激活内源性抗肿瘤免疫反应。

3. 逆转T细胞耗竭：免疫抑制性微环境的重塑显著缓解了 CAR-T细胞的功能耗竭。

4. 在体编辑 CAR-T：通过脂质纳米颗粒递送mRNA，成功在体内生成了具备多靶点活性的CAR-T细胞，避免了体外制造的复杂工艺。

实体瘤的高度抗原异质性和免疫抑制微环境一直是限制CAR-T细胞疗效的双重壁垒。肿瘤克隆的动态进化极易导致单靶点疗法发生免疫逃逸，而复杂的微环境则会加速T细胞的功能耗竭。

为攻克这一难题，本研究创新性地开发了基于M13噬菌体的双特异性衔接器平台。 M13丝状噬菌体具有高度可编程的外壳蛋白和天然的免疫原性，为多价靶向提供了一个多功能性骨架。研究通过SpyTag-SpyCatcher系统靶向异质性抗原的单链抗体同时锚定在噬菌体表面，成功构建基于噬菌体的模块化CAR-T细胞衔接器，精准引导CAR-T细胞重定向肿瘤，实现多抗原的协同靶向清除。一方面，工程化噬菌体衔接器赋予CAR-T细胞可调控的多抗原靶向能力，克服了肿瘤异质性介导的免疫逃逸；另一方面，噬菌体作为天然免疫佐剂可通过激活固有免疫重塑肿瘤微环境，逆转免疫抑制引起的CAR-T细胞功能耗竭。更具临床转化意义的是，研究团队利用脂质纳米颗粒（LNP）递送mRNA ，成功在体内生成了具备抗肿瘤活性的CAR-T细胞，成功规避了体外制备周期长成本高的难题。

本研究重新定义了噬菌体在CAR免疫细胞治疗中的角色。通过基因编程的M13噬菌体，不仅让CAR-T细胞适应了实体瘤不断进化的抗原异质性，同时重塑肿瘤微环境，有效清除了限制疗效的免疫抑制障碍。此外，该平台还在乳腺癌模型和CAR-M疗法中初步验证了其广泛的普适性。未来，随着对宿主抗噬菌体免疫反应、药代动力学及大规模纯化工艺的进一步探索与优化，这种噬菌体衔接器有望成为下一代实体瘤CAR-T及CAR-M疗法中的关键拼图。