Cell Metab | 线粒体代谢调节树突状细胞的免疫原性响应性|亚群|免疫性疾病|原性|甲基化|线粒体|细胞

撰文 | 林无隅

树突状细胞（DCs）是协调先天免疫和适应性免疫的关键节点【1】，其亚群 cDC1 和 cDC2 在抗原递呈和初始 T 细胞激活方面各司其职。在该领域中，关于代谢如何塑造DC免疫原性一直存在争议：传统观点认为糖酵解驱动DC激活，而氧化磷酸化（OXPHOS）则通常与免疫耐受相关【2】。然而，自然发生的cDC1和cDC2亚群对线粒体代谢的依赖性及其具体的机械论调控过程仍不清楚。目前待解决问题在于明确线粒体电子传递链（ETC）及其流速如何从表观遗传层面决定不同DC亚群的免疫原性响应能力。

近日，西班牙马德里国家心血管研究中心 (CNIC)David Sancho及其团队在Cell Metabolism上发标了文章Mitochondrial metabolism regulates theimmunogenic responsiveness of dendritic cells，作者通过遗传学手段选择性地靶向小鼠和人类 cDCs 的线粒体电子传递链（ETC），旨在阐明 OXPHOS 在调节其免疫原性中的作用。研究发现，线粒体复合物 III（CIII）的缺失会显著损害 cDC1 的激活及其启动抗肿瘤 T 细胞免疫的能力，而对 cDC2 的影响较轻。机制上，CIII 并非主要通过生成 ATP，而是通过维持氧化还原和代谢物（ α- KG/2-HG）的平衡，通过TET2确保cDC1 处于一种随时准备响应的表观遗传“就绪”状态。如果这条“能量高速公路”堵塞，cDC1 就会因为表观遗传锁死而变得反应迟钝。这项研究解决了关于 OXPHOS 在 DC 激活中是否仅起耐受作用的争议，揭示了 ETC 流对 cDC1 处于“预激（poised）”状态的重要性。

研究者利用 I t gax Cre Uqcrq f/f 小鼠选择性地在表达 CD11c 的细胞中缺失 CIII 亚基 QPC，从而导致 ETC 功能受损。尽管 cDC 亚群的数量保持正常，但 CIII 缺陷的 cDC1 在受到佐剂刺激后，共刺激分子（如 CD40、CD80、CD86）的上调显著受阻，且向淋巴结的迁移能力严重受损。在功能层面，这些受损的 cDC1 无法有效诱导 T 细胞增殖，直接导致基于 cDC1 的抗肿瘤疫苗在黑色素瘤模型中的治疗效力大幅下降。

通过 RNA-seq 分析，作者发现 CIII 功能障碍会全局性地下调 cDC1 中与免疫功能相关的基因表达，但在 cDC2 中这种影响在激活后趋于消失。表观遗传分析（ATAC-seq 和 DNA 甲基化阵列）显示，CIII 缺失导致 cDC1 在 PU.1 和 AP-1 结合区域出现显著的 DNA 高甲基化。这种异常的甲基化状态阻碍了“即刻早期”免疫反应基因的快速诱导，使得 cDC1 在面对刺激时响应迟钝。

代谢组学测定显示，CIII 受损导致 cDC1 内NAD + /NADH比例降低，并引起 2-羟基戊二酸（2-HG）和琥珀酸等代谢物的积累。通过引入另一种氧化酶（AOX）来恢复电子流，可以逆转代谢紊乱并修复 DNA 甲基化景观，从而完全恢复 cDC1 的免疫原性功能。这一证据有力证明了 cDC1 对 ETC 的依赖本质上是为了维持氧化还原和代谢物平衡，而非单纯为了 ATP 供应。

综上所述，本研究揭示了高度活跃的线粒体电子传递链是 cDC1 维持其免疫原性“预激”状态的独特代谢特征。通过建立线粒体电子流、关键代谢物（如 2-HG）与表观遗传酶（如 TET2）之间的逻辑联系，作者为为理解免疫细胞如何整合代谢信号以执行功能提供了新视角。这一发现具有重要的临床意义，表明通过药物激活 TET2 或通过补充维生素 C 等方式调节代谢-表观遗传轴，可能是增强树突状细胞免疫疗法及抗肿瘤疫苗效果的有效策略。

无独有偶，近日发表在Science上的一项研究Mitochondrial metabolism and signaling directdendritic cell function in antitumor immunity，同样聚焦线粒体代谢与cDC1的调节，揭示了线粒体代谢是cDC1维持抗原提呈能力的“保镖”。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00106-3

制版人：十一

参考文献

1. Heras-Murillo, I., Ada´ n-Barrientos, I., Gala´ n, M., Wculek, S.K., and Sancho, D. (2024). Dendritic cells as orchestrators of anticancer immunity and immunotherapy.Nat. Rev. Clin. Oncol.21, 257–277.

2. Adamik, J., Munson, P.V., Hartmann, F.J., Combes, A.J., Pierre, P.,Krummel, M.F., Bendall, S.C., Argu¨ ello, R.J., and Butterfield, L.H. (2022).Distinct metabolic states guide maturation of inflammatory and tolerogenic dendritic cells.Nat. Commun.13, 5184.

学术合作组织

（*排名不分先后）