国产抗癌原研药，高效克服肺癌耐药突变和脑转移|小细胞|抗癌原研药|美国临床肿瘤学会|肺癌|脑转移

题图 | Pixabay

撰文 | 王聪

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，约有1-2%的患者存在ROS1基因融合，这种基因突变会驱动肿瘤生长。虽然针对ROS1的靶向药可显著改善患者预后，但其在临床上面临三大挑战：耐药突变导致效果难以持续、药物难以穿越血脑屏障、以及因脱靶抑制TRK蛋白导致的神经毒性。

JYP0322是一种新一代、高选择性且能穿越血脑屏障的ROS1抑制剂，旨在克服非小细胞肺癌中的ROS1G2032R耐药突变。

2026年4月23日，中山大学肿瘤防治中心研究团队在"Cancer Cell"期刊上发表了一篇题为" JYP0322，a highly selective and brain-penetrant ROS1 inhibitor，overcomes ROS1G2032R resistance mutation in NSCLC：The first-in-human phase 1 trial "的研究论文。

结果显示，JYP0322在ROS1阳性非小细胞肺癌初诊初治以及多药耐药的患者中（包括携带ROS1G2032R耐药突变的患者及脑转移患者），均展示了卓越的疗效，同时保持了良好的安全性，中枢神经系统相关毒性发生率显著降低。

图源：论文截图

ROS1一种受体酪氨酸激酶基因，当其与其他基因发生融合，会导致激酶持续活化，驱动肿瘤生长。ROS1基因融合已成为非小细胞肺癌的一个明确治疗靶点。

这项研究介绍了一款名为JYP0322的新一代ROS1抑制剂，由嘉越医药研发，它通过独特的大环结构设计，巧妙地避开了G2032R突变带来的空间位阻，从而能有效抑制该耐药突变。同时，其分子中的氰基（-CN）能与TRKA蛋白的特定结构产生冲突，大幅降低了对TRK蛋白家族的脱靶抑制，从源头上减少了神经毒性风险。此外，JYP0322 具有优异的血脑屏障穿透潜力，为治疗脑转移奠定了基础。

临床前研究：强力抑制肿瘤，高效入脑

在临床前实验中，JYP0322对ROS1野生型和ROS1G2032R突变型均表现出强效抑制（IC50仅0.3-0.37 nM），且对TRKA的选择性高出130倍以上。

在动物模型中，JYP0322能显著抑制甚至消退表达ROS1融合基因或ROS1G2032R突变的肿瘤。更关键的是，在颅内肿瘤模型中，JYP0322能显著延长小鼠生存期。药代动力学数据显示，其脑脊液与血浆的药物浓度比高达0.893，证实了其卓越的穿越血脑屏障能力。

人体试验：疗效卓越，安全性良好

随后，研究团队启动了JYP0322的首次人体I期临床试验。共入组了89名晚期ROS1融合基因阳性NSCLC患者，其中36%伴有脑转移，73%曾接受过其他ROS1靶向的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗（24人甚至用过≥2种TKI）。

总体高效：在80名可评估患者中，TKI初治患者的客观缓解率（ORR）高达95.7%，疾病控制率（DCR）为100%。即使是TKI经治患者，ORR也达到52.6%。

攻克耐药：在携带ROS1G2032R耐药突变的9名患者中，ORR达到77.8%，展现了克服关键耐药突变的能力。

控制脑转移：在9名可评估的脑转移患者中，颅内ORR为55.6%，颅内DCR为88.9%，为脑转移患者带来了新希望。

多线治疗仍有效：在经历过 ≥2 种ROS1 TKI治疗的21名患者中，ORR仍达到57.1%。

JYP0322整体耐受性良好，且中枢神经系统相关毒性发生率显著低于同类药物。

总的来说，JYP0322作为一款新一代、高选择性、能高效穿越血脑屏障的ROS1抑制剂，在I期临床试验中交出了一份令人振奋的答卷，同时保持了较低的中枢神经毒性。

参考文献：