撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

铁死亡（ferroptosis）是一种依赖铁性受控细胞死亡方式，其特征为细胞内铁积累和脂质过氧化，其在生理和病理条件下都发挥着关键作用。对于脂质过氧化，已发现 GPX4 、 FSP1 等蛋白通过阻止脂质过氧化来抵抗铁死亡；对于铁积累，以往的研究通常集中于 铁代谢过程（铁的吸收、运输、储存和输出）， 细胞中铁含量的 上游调控因子以及维持铁稳态的具体机制，目前仍不清楚。这也意味着，在铁死亡概念提出十多年后（2012 年），铁死亡领域的“半壁江山”仍未构建完成。

2026 年 4 月 27 日，浙江大学医学院张强研究员、王福俤教授、闵军霞教授及上海中医药大学附属市中医医院巴乾研究员、山东博观成像生物科技有限公司吴军兵博士作为共同通讯作者（黄文祥、王睿君、杨鑫泉、杨双杰为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Stabilizing MARCH7 as a ferro-guardian against ferroptosis 的研究论文。

该研究首次发现了细胞铁代谢核心调控蛋白——MARCH7，揭示其通过 “双重调控”机制，同时抑制铁的过量摄入与异常释放，将 MARCH7 定义为“铁卫士”（Ferro-Guardian），填补了铁死亡领域上游铁调控机制的研究空白。该研究还首次鉴定出 MARCH7 的特异性小分子稳定剂EmodAn，在阿霉素诱导的心脏损伤模型和心肌缺血再灌注损伤模型中，其都能够通过稳定 MARCH7、抑制铁死亡，显著发挥心脏保护作用，从而为铁死亡相关疾病的新药研发提供了源头创新靶点与全新策略。

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该研究的核心发现：

  • 多组学分析确定 MARCH7 是铁死亡的主要调控因子；

  • MARCH7 通过 K48 泛素化降解 NCOA4 以减少活性铁池；

  • MARCH7 通过 K63 泛素化限制 TFR1 转运从而抑制铁摄取；

  • EmodAn通过稳定 MARCH7 可在体外和体内抑制铁死亡。

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什么是铁死亡？

铁死亡（ferroptosis）是一种铁依赖性的程序性细胞死亡方式，与传统的细胞凋亡、坏死等存在显著区别，它的核心特征是细胞内铁离子过度积累和脂质过氧化。近年来，科学家们发现铁死亡在多种疾病中扮演重要角色，包括心脏病、神经退行性疾病和癌症等。

虽然我们已经知道一些调控脂质过氧化的关键蛋白（例如 GPX4、FSP1），但对于细胞中铁积累的调控机制，特别是如何防止铁过载导致细胞死亡，仍未实现关键突破。

MARCH7：铁死亡的“双重守护者”

在这项最新研究中，研究团队通过多组学分析，发现了一个名为MARCH7的 E3 泛素连接酶，它是抑制铁死亡的关键调控因子。

MARCH7通过两种精妙的机制守护细胞免受铁死亡威胁——

机制一：减少细胞内铁释放

MARCH7 能够识别并结合核受体共激活因子-4（NCOA4），通过 K48 泛素化标记，促使 NCOA4 被蛋白酶体降解。NCOA4 是负责铁蛋白自噬（ferritinophagy）的关键蛋白，它能分解储存铁的蛋白质，释放铁离子。当 MARCH7 降解 NCOA4 后，铁蛋白得以保留，铁离子被安全储存，不会释放到细胞质中形成有害的不稳定铁池。

机制二：限制细胞外铁摄入

同时，MARCH7 还能作用于转铁蛋白受体-1（TFR1），这是细胞摄取铁的主要通道。通过 K63 泛素化修饰，MARCH7 限制 TFR1 向细胞膜转运，从而减少细胞从外界摄取铁离子的能力。

这两种机制协同作用，就像给细胞的“铁闸门”上了双重保险，有效维持细胞内铁稳态，防止铁过载引发的细胞铁死亡。

铁死亡的“信号分子”：20-HETE

研究团队还发现了一个有趣的调控环节。当细胞面临铁死亡威胁时，会产生一种名为20-HETE的氧化脂质分子。这种分子能够与 MARCH7 结合，促进 MARCH7 的泛素化降解，从而解除其对铁死亡的抑制。

这形成了一个精密的反馈调节机制：铁死亡信号→产生 20-HETE→降解 MARCH7→促进铁死亡。

从发现到转化：新型铁死亡抑制剂

最令人兴奋的是，研究团队通过高通量筛选，从天然产物库中发现了一个小分子化合物——EmodAn。这个化合物能够稳定 MARCH7 蛋白，防止其被降解。

在临床前动物实验中，EmodAn 展现出了强大的心脏保护作用。无论是阿霉素诱导的心脏损伤模型，还是心肌缺血再灌注损伤模型，EmodAn 都能通过稳定 MARCH7、抑制铁死亡，显著减轻心脏损伤，效果显著优于现有的铁死亡抑制剂 Ferrostatin1。

这些实验结果表明，靶向稳定内源性 “铁卫士”MARCH7，是更上游、高效且安全的铁死亡干预策略，有望广泛应用于铁稳态失衡相关重大疾病，为全球原创新药研发开辟全新赛道，具备重大临床转化价值。

意义与展望

这项研究的突破性在于——

  • 首次系统阐明了铁死亡中铁稳态调控的上游机制，填补了该领域的重要空白；

  • 发现了 MARCH7 这一全新的铁死亡抑制因子，为理解细胞铁稳态提供了新视角；

  • 开发了首个 MARCH7 稳定剂 EmodAn，为治疗铁稳态失衡相关疾病提供了潜在新策略。

铁死亡与多种重大疾病密切相关，包括心血管疾病、神经退行性疾病、癌症以及急性器官损伤等。“铁卫士”MARCH7的发现以及 MARCH7 稳定剂EmodAn的开发，为相关疾病的治疗开辟了全新途径。

总的来说，这项研究不仅深化了我们对细胞死亡机制的理解，更将基础研究与临床转化紧密结合，展现了从分子机制到药物开发的完整创新链条。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.052