在神经发育疾病中，男性和女性的发病率、症状严重程度往往不同。
比如自闭症，男性确诊人数是女性的4倍；比如1型神经纤维瘤病（NF1），男性患者的认知障碍似乎也更突出。为什么会这样？是基因的差异，还是别的因素在“重男轻女”？
2026年4月27日，澳大利亚弗洛里神经精神科学研究所Anthony J. Hannan教授团队在《Molecular Psychiatry》上发表研究《Gut microbiome alterations are sex-dependently associated with brain abnormalities in a mouse model of Neurofibromatosis type I》。
研究发现，Nf1基因缺陷小鼠的大脑相对体积增大、社交能力下降，雄性小鼠的肠道菌群显著异常且与脑大小密切相关，菌群功能通路呈性别差异改变，提示肠道菌群是NF1认知与行为异常的潜在治疗靶点，且这一肠-脑连接存在强烈的性别依赖性。
NF1基因缺陷，对小鼠的大脑和行为有什么影响？
1型神经纤维瘤病是一种常见的神经遗传病，由Nf1基因突变引起。患者除神经纤维瘤外，常伴有认知障碍、社交困难、注意缺陷等神经精神症状，但机制长期不清。
团队使用Nf1杂合敲除小鼠（Nf1⁺/⁻），模拟人类NF1的基因剂量缺陷，进行了一系列行为学测试（Y迷宫、新物体识别、三箱社交、恐惧条件反射等）。
结果显示，缺陷小鼠的社交意愿显著降低（类自闭表型）；全脑/体重比显著升高，海马、纹状体等脑区相对重量增加；脑大小与刻板行为、恐惧消退表现显著相关。
也就是说，NF1 基因缺陷会让小鼠大脑 “变大”，同时出现类似人类患者的社交与认知问题，二者存在关联。
NF1缺陷小鼠的肠道基本功能正常吗？
在分析菌群之前，团队先排除了肠道基本功能的异常，避免将菌群变化归因于肠道转运或通透性的改变。
研究者检测了粪便产量、含水量、肠道转运速度、通透性等指标，发现Nf1缺陷小鼠的肠道基本功能无明显改变。但粪便钙卫蛋白（肠道炎症标志物）显著降低，提示肠道炎症水平下降。
也就是说，NF1 不影响肠道基本功能，但会降低肠道炎症水平，这可能和菌群变化有关。
菌群有什么变化？为什么雄性和雌性不一样？
这是本研究的核心突破。团队使用全长16S rRNA扩增子测序（比传统短读长测序物种分辨率更高）+ PICRUSt2功能预测 + DIABLO多组学整合分析。
结果显示，缺陷小鼠α多样性显著升高，雄性β多样性明显分离，雌性无差异；雄性缺陷小鼠中，梭菌属、布劳特氏菌等6种细菌丰度显著改变，与自闭症研究高度重合；仅嘧啶脱氧核苷酸从头合成通路异常，雌雄变化方向相反；雄性中脑重量、粪便性状与7种菌群形成特异标签，可区分基因型。
因此，NF1导致的菌群紊乱雄性更明显，且菌群和大脑大小直接相关，这是首次在NF1模型中发现肠-脑轴的性别依赖性机制。
全文总结
本研究以 Nf1+/- 小鼠为对象，证实 NF1 缺陷引发脑相对体积增大、社交与认知受损；肠道功能基本正常但炎症降低；雄性小鼠肠道菌群组成与功能显著异常，并和脑大小形成稳定关联，为 NF1 认知与类自闭症状提供了菌群 - 肠 - 脑轴的新机制，也为开发靶向肠道菌群的干预手段奠定基础。
小编寄语：
如果你或家人正受1 型神经纤维瘤病（NF1）带来的社交困难、认知不佳、注意力差等问题困扰，这项最新研究带来了一个全新的思路：
NF1 基因缺陷不只影响大脑发育，还会改变肠道菌群的构成与功能，这种影响在男性身上尤为突出。肠道菌群的变化，可通过免疫、代谢、神经内分泌等多条途径，进一步作用于大脑，加重行为与认知问题。
未来，益生菌、益生元、饮食调理、粪菌移植等调节肠道菌群的方式，有望成为 NF1 辅助干预的新方向（注：本研究为基础探索，尚未开展临床干预试验）。这类方法不能替代现有正规诊疗，但在医生指导下，将菌群调节纳入整体管理方案，或许是值得尝试的新选择。
https://doi.org/10.1038/s41380-026-03609-0
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