作者 | 草履虫
编辑 | 郑瑶
4月27日，百济神州披露了一笔138亿的大手笔交易。
其全资子公司与华辉安健签署合作协议，获得后者PD-1/CTLA-4/VEGF-A三抗HH160的全球独家选择权。交易结构是典型的早期资产BD，如果行使选择权，华辉安健还可获得1亿美元行权付款；后续开发及监管里程碑最高3.74亿美元，销售里程碑最高15.3亿美元，另有分级许可使用费。合计潜在金额超过20亿美元，约合人民币138亿元（图1）。
图1.百济神州与华辉安健签订合作协议
图片来源：百济神州官网
过去两年，PD-1/VEGF双抗已经被MNC扫过一轮。康方、普米斯、三生、荣昌等中国资产陆续被海外药企重金引进，二代IO的价格锚被迅速抬高。但交易热度越高，拥挤感也越明显。
百济这次没有继续挤进二代IO双抗牌桌，而是在PD-1和VEGF之外，把CTLA-4也放进单一分子里。豪掷138亿，提前占住了三抗IO赛道的位置。
01
双抗卷上天
PD-1/VEGF双抗这轮热潮，绕不开康方生物。
2022年，康方把依沃西单抗的海外权益授权给Summit，首付款5亿美元，交易总额最高50亿美元。这笔交易当时刷新了中国创新药出海纪录，也让PD-1/VEGF这个组合第一次被全球市场定价。
2024年，该药在中国获批，成为全球首个获批的PD-1/VEGF双抗。同年WCLC大会上，康方公布HARMONi-2研究结果：在PD-L1阳性非小细胞肺癌一线治疗中，依沃西单药把中位PFS从Keytruda的5.82个月延长到11.14个月，疾病进展或死亡风险降低49%。这组数据改变了市场对二代IO的预期。PD-1/VEGF双抗开始被视为有机会挑战K药的二代IO大药。
MNC随后密集进场。BioNTech先以8亿美元预付款收购普米斯，拿下PD-L1/VEGF双抗PM8002（BNT327）；2025年，BioNTech又与BMS围绕BNT327达成合作，交易总额高达111亿美元。辉瑞则在2025年5月与三生制药达成协议，以12.5亿美元首付款、最高48亿美元里程碑，以及双位数销售分成，引进SSGJ-707的中国大陆以外全球权益。艾伯维也从荣昌生物引进PD-1/VEGF双抗RC148，首付款6.5亿美元，交易总额最高56亿美元。
PD-1/VEGF双抗成了二代IO最显眼的赛道。全球大药企手里的PD-1/VEGF管线，相当一部分来自中国。
但热度一高，牌桌就变得拥挤。
据Sleuth insights的不完全统计，截止2025年3月，全球在研PD-(L)1/VEGF双抗达35款，中国占据20款（图2）。截至2025年10月，约有104项PD-(L)1/VEGF双抗临床试验正在进行或计划启动，预计涉及超过2.7万名癌症患者。中国企业处在全球开发前列，国产PD-(L)1/VEGF管线约20条，其中双抗14条、三抗6条。
图2.PD-(L)1/VEGF双抗全球研发进展
数据来源：Sleuth insights
另外PD-(L)1/VEGF双抗同质化问题也越来越严重，结构越来越相近，适应症越来越集中，早期ORR越来越难拉开差距。
今年1月底，FDA受理了Summit提交的依沃西上市申请，审评截止日期定为11月14日。与此同时，2025年全球III期HARMONi研究中，依沃西在总体生存期数据上未达到预设统计学显著性阈值。FDA此前曾提示，需要具有统计学显著性的OS获益来支持上市授权。这个变量，会影响整个PD-1/VEGF赛道的监管预期。
因此，单纯的对双抗赛道进行Fast follow已不再轻松。
02
百济补短板
百济神州不缺成熟产品。泽布替尼已经把血液瘤和全球商业化跑通，替雷利珠单抗也支撑了其实体瘤免疫治疗布局。但问题在于，PD-1时代已经过去了最好的增长阶段。单抗竞争过度，PD-1/VEGF双抗正在拥挤，百济需要新的实体瘤抓手。
HH160正好落在百济需要继续补强的实体瘤方向上。它是华辉安健基于PolyBoost多特异性抗体平台开发的六价对称三抗，能够同时靶向PD-1、CTLA-4和VEGF-A。这三个靶点都已经被临床验证的肿瘤免疫及抗血管生成靶点，PD-1负责恢复T细胞抗肿瘤活性，CTLA-4促进T细胞活化与增殖，VEGF-A中和则抑制肿瘤血管生成、改善肿瘤微环境。
PD-1/VEGF双抗解决了实体瘤治疗肿免疫抑制与血管生成的问题，CTLA-4的加入将进一步增强免疫启动环节，覆盖更完整的肿瘤免疫链条。
临床前研究中，HH160在人外周单核细胞来源巨噬细胞实验中诱导的IL-6和IL-8水平低于AK104、AK112及同类三抗HC010，提示其可能降低免疫相关不良反应风险；同时，其对PD-1/CTLA-4双阳性细胞的亲和力显著高于AK112，PD-1/CTLA-4功能阻断效果优于PD-1与CTLA-4单抗简单混合及同类双抗。
但对百济来说，本次引入HH160，既是对替雷利珠单抗的产品梯队补充，也是抢占PD-1后时代免疫治疗制高点的关键布局，依托百济神州全球临床开发与商业化网络，可快速推动这款临床前三抗完成从IND到关键临床的跨越，尤其针对PD-1耐药、冷肿瘤等未满足需求形成突破。
值得关注的是，百济的BD打法很成熟，百济没有直接买断，而是拿全球独家选择权。2000万美元首付款不多，真正的大头在里程碑付款。百济试图用较低前期成本，换三抗IO赛道的优先权。
对华辉安健来说，获得百济青睐，说明市场愿意为有明确差异化前沿创新资产买单。中国创新药的BD窗口，正在从成熟临床资产前移到更早阶段。
03
三抗卡位
这笔交易是百济在实体瘤方向的一次提前卡位。过去几年，中国创新药的全球故事主要由ADC和PD-1/VEGF双抗两类资产撑起来。现在，三抗开始被摆到同一张桌子上，相较于单抗或双抗，它有机会实现多靶点同步作用，简化给药，降低治疗复杂度，也可能减少不同药物联合带来的药代差异和毒性叠加。更重要的是，三抗把免疫激活和微环境重塑做成局部协同，有望改变部分实体瘤的治疗策略。
截至目前，PD-1/VEGF/CTLA-4三抗还没有获批产品，跑得最快的是基石药业CS2009。截至2026年3月中旬，CS2009全球多中心I期临床已入组113例晚期实体瘤患者，中位随访约6个月；全球多中心II期临床已入组85例患者。CS2009计划于2026年底前启动首批全球多中心III期临床，重点布局NSCLC、CRC和SCLC。也就是说，三抗赛道已经进入商业化兑现的关键阶段。
嘉和生物GB268、宏成药业HC010则处在更早阶段。GB268于2025年7月获得NMPA临床批件，目前处于I期扩展阶段，计划2026年下半年在ESMO公布单药I期数据，并启动单药II期及多瘤种联合用药研究。HC010目前处于临床I期。二者都围绕PD-1/VEGF/CTLA-4组合展开。
HH160虽然进度落后，但它并非传统三抗的同质化设计，而是具有差异化设计的创新资产。基石CS2009强调优先结合PD-1和CTLA-4双阳性的肿瘤浸润T细胞，同时尽量弱化对外周T细胞CTLA-4通路的干扰。嘉和GB268、宏成HC010均采用弱化CTLA-4外周亲和力的设计思路来控制毒性。HH160则选择高亲和力CTLA-4加Fc沉默，并强调CTLA-4介导VEGF-A内吞，形成明显机制差异。在三抗赛道，临床进展很重要，但早期资产并非完全没有价值。
但风险同样存在，三抗制备工艺复杂，剂量窗口和安全性越需要反复验证。所以，HH160在引入CTLA-4后是否仍保持可接受安全性？后续能否在NSCLC、CRC、SCLC等大适应症中跑出明确信号？都要交给时间来验证。
04
结语
双抗已经证明了中国资产可以在二代IO里获得全球定价。但随着管线数量快速增加、结构同质化严重、早期ORR难以拉开差距，赛道正在进入洗牌期。三抗试图在同一条免疫治疗主线上，继续往复杂机制推进。
百济需要实体瘤新抓手，华辉安健需要把早期创新转成产业价值。HH160能否在后续临床试验中证明其差异化的安全性与疗效，将是决定其市场地位的关键。
参考资料
[1]百济神州官网
[2]Sleuth insights
[3]各企业官网和各种公开资料等
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