张泽民院士团队十年 19 篇顶刊画出肿瘤微环境全景图|亚群|免疫性疾病|张泽民|微环境|细胞|肿瘤

读者导读

张泽民院士团队长期深耕前沿单细胞测序与生物信息学技术，在肿瘤免疫微环境、多细胞互作机制领域取得一系列重大突破。作为生物信息与智慧医学专家，张泽民于 2023 年当选中国科学院院士，现任重庆医科大学校长。其团队开创性地将高通量测序与单细胞技术应用于肿瘤微环境研究，首次实现了肿瘤微环境的大规模泛癌种单细胞分析，揭示了肿瘤的特有细胞组分，开创了从全局视角系统性研究肿瘤异质性的新方向。截至目前，张泽民院士以通讯作者身份在Cell（10 篇）、Nature（6 篇）、Science（3 篇）及其子刊等国际顶尖期刊发表多项重磅成果。其研究成果曾获北京市科学技术奖自然科学奖一等奖，并多次入选「中国生命科学十大进展」和「中国生物信息学十大进展」。（文章放在文末参考文献列表里供大家查阅，如有未统计到的研究，欢迎在评论区补充）

2017 年 6 月，团队在Cell发表研究，率先在单细胞水平解析肝癌微环境，精准揭示耗竭性 CD8+T 细胞与 Treg 细胞的特征表达基因，系统阐明肝癌免疫组分构成及肿瘤浸润免疫细胞跨组织动态迁移过程。2018 年 6 月，在Nature Medicine上揭示了非小细胞肺癌中真正发挥抑制功能的 Treg 细胞亚群；10 月在Nature发表研究，自主开发生物信息学方法 STARTRAC，证实肿瘤微环境与 T 细胞受体共同调控结直肠癌浸润 CD8+T 细胞状态转化，为免疫治疗挖掘全新靶点；同月还在Nature上开发了 STARTRAC 生物信息分析方法以刻画结直肠癌 T 细胞的动态关系。2019 年 12 月，团队在Cell上通过整合 SMART-seq2 和 10x Genomics 数据获得了高分辨率的肝癌免疫图谱。2020 年 3 月，团队在Cell上明确了结直肠癌中特定巨噬细胞与树突状细胞亚群的相互作用并鉴定出 SPP1⁺巨噬细胞等关键亚群。2021 年 2 月，在Cell上对 15 个癌种的肿瘤浸润髓系细胞进行了系统性刻画；4 月，在Cell通过 146 万个单细胞揭示了 COVID-19 的外周免疫亚型变化及 S100A8/A9 驱动细胞因子风暴的机制；12 月，团队在Cancer Cell上解析了三阴性乳腺癌 PD-L1 阻断相关的关键免疫亚群；同月在Science上构建了 21 种癌症类型的泛癌 T 细胞图谱。

2022 年 1 月，团队在Nature Cancer上揭示了非小细胞肺癌抗 PD-1 治疗中前体耗竭 T 细胞通过「克隆复兴」积累的关键机制；3 月，在Cancer Cell上揭示了结直肠癌肝转移中 CD8⁺ 耗竭 T 细胞与 SPP1⁺ 巨噬细胞等「恶性肿瘤相关」亚群的关键作用；12 月，在Nature上首次定义了肝癌的五种免疫微环境亚型并全面揭示了肿瘤相关中性粒细胞的异质性。2023 年 1 月，在Gut上揭示了 HBV 感染不同阶段肝内耗竭 CD8⁺ T 细胞的来源及细胞互作机制并鉴定了病毒清除相关的潜在替代标志物；4 月，团队在Cell上发表综述提出研究视野从「癌细胞本身」向「整个肿瘤生态系统」的转变；8 月，在Nature Cancer上绘制了晚期卵巢癌多部位微环境图谱并揭示腹水 GZMK⁺效应记忆 T 细胞是肿瘤浸润耗竭 T 细胞的重要直接来源；9 月，在Cell上首次在泛癌水平系统鉴定了 14 类 NK 细胞亚群。

2024 年 1 月，团队在Cell上描绘了肿瘤浸润 B 细胞的泛癌异质性并发现肿瘤相关非典型 B 细胞与预后相关；7 月，团队在Cancer Cell上揭示结直肠癌 PD-1 阻断治疗中肿瘤内耗竭 CD8⁺ T 细胞及血液中高表达 MHC-II 特征的循环 CD8⁺ T 细胞与良好疗效密切相关，同月在National ScienceReview上构建了人类泛癌内皮细胞图谱并发现 CXCR4⁺ tip 细胞和 SELE⁺静脉细胞两种关键表型；9 月，团队在Nature Cancer上构建了涵盖健康、肠炎、息肉、癌旁及肿瘤的人类结直肠组织图谱并将患者分为 6 种免疫逃逸亚型；10 月，团队在Cancer Cell上构建了覆盖 11 种组织、20 种亚型的成纤维细胞跨组织图谱并鉴定出 PI16⁺、LRRC15⁺和 MMP1⁺ 等肌成纤维细胞亚型。2025 年 2 月，团队在Cancer Cell上揭示白蛋白结合型紫杉醇联合 PD-L1 阻断剂通过扩增肥大细胞、促炎性巨噬细胞及干性特征 T 细胞增强三阴性乳腺癌抗肿瘤免疫；3 月，团队在Cell上系统解析非小细胞肺癌新辅助免疫治疗的响应异质性；5 月，团队在Nature上提出跨组织细胞模块新概念并搭建 CoVarNet 计算框架；7 月，团队在Cancer Cell上揭示胰腺癌神经侵犯的微环境特征；11 月，团队在Cancer Cell上阐明全程新辅助治疗对直肠癌免疫微环境的重塑机制。2026 年 1 月 15 日，团队在Cancer Cell上以「计算预测 — 功能筛选」并行新策略鉴定出可重编程肿瘤相关成纤维细胞、破解免疫治疗耐药的关键靶点 ADAM12。

2026 年 4 月 27 日，张泽民/孙良丹/朱琳楠等在国际顶尖学术期刊Immunity发表了题为 An SPP1-SOCS1 pathway constrains interferon responses in tumor-associated macrophages and shapes an immunosuppressive tumor immune microenvironment 的研究论文。研究团队利用单细胞转录组整合分析、多种小鼠肿瘤模型及分子机制研究，系统揭示了肿瘤相关 macrophages（TAMs）中 SPP1 通过 TRIM21-SOCS1 轴负调控 IFN-γ-STAT1-ISG 信号通路，从而抑制抗肿瘤免疫并削弱免疫检查点阻断（ICB）疗效。同时，他们发现 SPP1⁺ TAMs 在多种癌症类型中富集，并与 ICB 耐药显著相关。

来源：Immunity

随后，研究团队进一步阐明了 SPP1 在 TAMs 中的双重功能。与分泌型 SPP1 不同，细胞内 SPP1 与 TRIM21 竞争性结合，抑制 TRIM21 介导的 SOCS1 泛素化降解，从而稳定 SOCS1 蛋白，增强其对 IFN-γ-STAT1 通路的负反馈抑制。在 SPP1 敲除后，SOCS1 降解加快，IFN-γ 信号通路去抑制，ISG 表达显著上调，巨噬细胞向 M1-like 肿瘤抑制表型转变。

来源：Immunity

此外，IL-10 和 TGF-β 是 SPP1 在 TAMs 中高表达的重要上游诱导因子。IL-10 通过 STAT3、TGF-β 通过 SMAD3 促进 SPP1 转录。然而，体内靶向 IL-10 或 TGF-β 通路的治疗效果有限，提示 SPP1 的调控网络具有细胞类型特异性和微环境依赖性。

最后，通过 LNP-siRNA 靶向 SPP1 联合抗 PD-L1 治疗，发现在多种肿瘤模型中显著抑制了肿瘤生长并延长了生存期。SPP1 高表达在 TAMs 中作为一种「分子缓冲器」，限制过度炎症反应，维持免疫抑制微环境。因此，该研究揭示了 SPP1 作为癌症免疫治疗新靶点的潜力，并为理解 TAMs 如何通过 IFN 信号调控抗肿瘤免疫提供了新思路。

来源：Immunity

结语

2017 年，张泽民院士团队用单细胞技术绘制了肝癌 T 细胞图谱，打开了肿瘤微环境的大门；2020 年，他们锁定了 SPP1⁺ TAMs 这一关键免疫抑制亚群，打破了传统的 M1/M2 分型框架；2026 年，发表在Immunity的研究则揭示了背后的分子机制 —— 细胞内的 SPP1 是干扰素信号通路的一个调节因子，通过与 TRIM21 竞争性结合，稳定 SOCS1 蛋白，从而负调控 IFN-γ-STAT1-ISG 通路。

当然，每一项突破性研究都伴随着局限性。小鼠模型难以完全模拟人类肿瘤的异质性；LNP-siRNA 的递送效率和安全性仍需打磨；IL-10 和 TGF-β 虽在体外能诱导 SPP1 表达，体内调控网络却复杂得多。面向临床转化，团队列出了四大挑战：借助 AI 设计靶向细胞内 SPP1 的药物、优化 LNP 使其精准靶向巨噬细胞、验证 SPP1 作为预测生物标志物的可行性、以及找到与免疫疗法联合的最佳方案 —— 每一步都不简单。

但支撑团队走过十年的，是张泽民院士始终如一的科研信念。他说：「做科研最重要的就是要前沿有用、且有潜在的转化价值。」回国之初，他立下誓言：「回到祖国，尽我绵薄之力，为国内癌症研究做出贡献，向所有癌症研究者的终极目标奋进 —— 让癌症治愈成为现实。」每年研究生入学，他都会问学生一个直击灵魂的问题：「假如你的亲戚查出了癌症，你会怎么帮他？」—— 这个问题将每一位科研工作者拉回到医学研究的原点：我们所做的一切，终将服务于患者。

作为重庆医科大学校长，他常常勉励学子：「科研没有捷径，人生没有白走的路，精明的计算固然重要，但笨拙的坚持才真正可贵。」从 2017 到 2026，张泽民团队用十年时间，在肿瘤免疫研究的长卷上留下了属于中国科学家的浓墨重彩的一笔！

参考文献（上下滑动查阅）：

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