近日，郑州大学第一附属医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Cuproptosis and Mitophagy Mediated by the THUMPD1/IGF2R-Dependent Suppression of AKT and Activation of AMPK Signaling Suppress Lung Adenocarcinoma Progression”，本研究中，为评估 THUMPD1 对肺腺癌（LUAD）的影响，研究人员进行了体外和体内功能检测。采用多组学方法和机制研究来确定下游靶点和信号通路。在晚期 LUAD 中，THUMPD1 显著下调。THUMPD1 起到肿瘤抑制因子的作用，抑制 LUAD 细胞增殖、转移以及小鼠模型中的肿瘤生长。THUMPD1-IGF2R 轴抑制 AKT 信号传导，进而激活 AMPK。这导致细胞内 Cu+积累，引发铜死亡和过度线粒体自噬，最终抑制肿瘤生长。在治疗方面，铜离子载体 伊利司莫在 Thumpd1 基因敲除的 LUAD 小鼠模型中显著抑制肿瘤生长。
01
肺腺癌（LUAD）是非小细胞肺癌中最常见的组织学亚型，也是全球癌症相关死亡的主要原因。根据美国癌症联合委员会（AJCC）定义的肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期系统，LUAD 的预后与诊断时的疾病分期密切相关。早期肿瘤（I - II 期）通常可以通过根治性手术切除，而伴有淋巴结转移或远处器官受累的晚期疾病（III - IV 期）则预后显著较差。尽管在靶向治疗和免疫治疗方面取得了进展，但晚期或转移性疾病的患者预后仍然不佳，这凸显了识别新的预后生物标志物以及阐明驱动 LUAD 发病的潜在分子机制的迫切需求。
（ES）通过诱导Cuproptos来抑制LUAD
02
与体外研究结果一致，异种移植和转移拯救实验进一步证实了铜依赖性肿瘤抑制的功能意义。与对照组相比，THUMPD1 过表达显著降低了皮下肿瘤生长和肺转移负荷，而 TTM 处理部分逆转了这些抑制作用，表现为肿瘤体积增大、肿瘤重量增加以及肺转移结节增多。重要的是，肿瘤内铜水平的测量显示，TTM 处理减少了肿瘤内的铜积累。肿瘤组织的蛋白质印迹分析进一步表明，THUMPD1 过表达时 FDX1、DLAT 和 DLST 减少，TTM 处理后有所改变，这与相应的体外研究结果一致。
相反，与对照组相比，敲低 THUMPD1 显著促进了皮下肿瘤的生长和肺部转移定植，而使用 ES 则部分抑制了这些促肿瘤作用。与作为铜离子载体的作用一致，ES 提高了肿瘤内的铜水平。同时，敲低 THUMPD1 使 FDX1、DLAT 和 DLST 升高，而 ES 处理后这些蛋白的水平发生了改变。这些结果进一步表明，THUMPD1 介导的肿瘤抑制作用至少部分依赖于铜的可用性，并且可以通过改变铜稳态的药物进行药理学调节。
THUMPD1 介导的铜依赖性细胞死亡在体外和体内均得到功能验证
最后，研究人员在一种基因工程和化学诱导的体内模型中评估了 ES 的抗肿瘤活性。总之，这些发现支持 THUMPD1 在调节依赖铜的 LUAD 肿瘤抑制中的关键作用，并表明 ES 可能代表 THUMPD1 低表达肿瘤的一种潜在治疗策略。
结论
03
总之，研究人员描绘了一种新的肿瘤抑制信号级联反应，在该反应中，THUMPD1 通过 IGF2R 抑制 AKT 信号传导，从而解除对 AMPK 的抑制并使其激活。随后，由 AMPK 驱动的 SLC31A1 上调导致细胞内铜积累，并最终引发铜死亡，同时伴有致命的线粒体自噬。这项工作不仅通过揭示表观转录组调控与代谢性细胞死亡之间的复杂相互作用，加深了我们对肺腺癌发病机制的理解，还为将伊利司莫重新定位为肺腺癌的靶向治疗提供了坚实的理论依据和令人信服的临床前证据。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521238
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