科学家已经知道，地球上的所有天然生物的细胞，都是使用同样的20种标准氨基酸来构建蛋白质的。这是当今地球上所有生命普遍具有的一种保守特征。在已知能够独立生活的生物中，还没有哪一种使用少于20种氨基酸。科学家认为，这种特征很可能可以追溯到地球上所有生命的最后共同祖先。
一直以来，关于这种遗传特征最初是如何演化而来的，学界存在许多基于证据和理论的推测。多方面证据支持这样一种可能性：生命或许可以由一套更简化的氨基酸组成。计算蛋白质建模也表明，从理论上说，或许只要9到12种氨基酸，就能够编码所有蛋白质折叠结构。
为了探寻这种可能性，一个研究团队决定尝试去除目前生命所使用的20种氨基酸中的一种——异亮氨酸。他们对大肠杆菌进行了重新改造，使其细胞的核心机器之一——核糖体，可以在没有异亮氨酸的情况下，只用19种标准氨基酸就能运转。
这一成果已经发表在近期的《科学》杂志上。
去除异亮氨酸
异亮氨酸是一种保守性非常低的氨基酸，它与亮氨酸、缬氨酸一起，属于三种高度相似的氨基酸。这种相似性让研究人员推测，这三种氨基酸中的某一种，或许能成为一个适合被去除的候选对象。
在新的研究中，通过对大肠杆菌的基因组进行分析，研究人员考察了在其他物种的相关蛋白质中，有哪些氨基酸更常被别的氨基酸替代。结果发现，异亮氨酸是最常被替换成其他氨基酸的那一种。这使得他们进一步思考：生命是否真的一定需要异亮氨酸？
不过，要重新设计大肠杆菌中4000多种蛋白质，是一项艰巨的任务。因此，他们选择了一个更聚焦的目标——核糖体。核糖体由50多种蛋白质和催化性RNA组成，负责将遗传指令翻译成蛋白质。
他们推测，如果核糖体可以在没有异亮氨酸的情况下运转，那么同样的方法或许也可以扩展到整个蛋白质组的其他部分。
重写核糖体蛋白
为了探索这一设想，他们首先在大肠杆菌的39种必需蛋白或高表达蛋白中，将所有异亮氨酸残基替换为缬氨酸或亮氨酸。结果显示，只有约43%的这些被替代的变异体在活细胞内仍然能保持功能，这表明，简单的全局氨基酸替换方案是不能完全行得通的。
随后，研究人员利用当前最先进的结构预测和蛋白质设计模型，提出替代异亮氨酸的其他方案。他们同时使用了基于序列的语言模型（ESM2和MSA Transformer）以及基于结构的模型（ProteinMPNN和AlphaFold2），从头开始生成不含异亮氨酸、但仍能保留结构和功能的蛋白质变异体。
他们重点重新设计了大肠杆菌中全部52种必需的核糖体蛋白。通过反复迭代的“设计-构建-测试”框架，他们成功重新设计并替换了每一种核糖体蛋白中的全部异亮氨酸残基。
随后，他们将21个不含异亮氨酸的核糖体组成单元整合到大肠杆菌基因组中的一个单一位点，形成了能够支持细胞生长的Ec19菌株。这个Ec19菌株在实验室中连续传代超过450代后，仍然保持基因组稳定；通过全基因组测序，也没有发现异亮氨酸回复突变。
迈向19种氨基酸生命
长期以来，研究人员一直试图改写生命的遗传密码，这既是为了拓展细胞能够完成的功能，也是为了探究生命运行的基本规则。但大多数研究人员并没有触碰这20种“标准”氨基酸，因为即使只是对蛋白质的氨基酸序列作出很小的改变，也往往会破坏其功能。
现在，新研究构建了自最后共同祖先以来首个使用19种氨基酸的活细胞。这为工程化地设计出具备自然界中不存在能力的细胞提供了一份蓝图，并且暗示了地球上的早期生命，或许可能依赖于一套更精简的构建单元。
研究人员表示，这是一项了不起的壮举。不过，对于构建一个完全依靠19种氨基酸运行的完整细胞而言，这还只是宏大旅程中迈出的第一小步。
随着基因组建模和DNA合成技术不断进步，研究人员将能够更好地探索那些经过氨基酸替换的合成基因组。这些基因组或将赋予细胞新的特性，并进一步拓展工程化生命的边界。
#参考来源：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aeb5171
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aeh0122
https://www.nature.com/articles/d41586-026-01396-w
#图片来源：
封面图&首图：we-o_rd35mztf9zmutq68q / Pixabay
热门跟贴