来源：市场资讯
（来源：抗体圈）
2026年4月，全球中枢神经系统创新药赛道释放出两则走向截然不同的产业信号。一边是Takeda宣布终止与Denali Therapeutics在额颞叶痴呆候选药物DNL593上的合作，将权利全盘退回；另一边，老牌神经病学巨头Biogen高调宣布与Alloy Therapeutics达成多靶点战略合作，利用后者的AntiClastic ASO平台大举推进新一代中枢神经反义寡核苷酸药物的开发。
这一退一进的管线调整，绝非单纯的孤立事件。在CNS这个临床失败率高达90%以上的死亡之谷中，跨国药企对早期管线的立项标准和买单逻辑正在发生根本性的重构。
01
Takeda的战略撤退与Biogen的底线加仓
要理解当前MNC在CNS领域的尽调和并购逻辑，必须先剥开近期这两起标志性事件的科学与商业表象。
Takeda此次退回的DNL593（PTV:PGRN）是一款旨在治疗颗粒体蛋白前体基因突变引起的额颞叶痴呆的蛋白质替代疗法。根据Denali递交的SEC文件，退货原因是纯粹的战略考量，而非基于任何安全或疗效数据的负面信号（目前处于临床I/II期的DNL593在40名受试者中并未出现严重的安全信号，且初步证明能到达大脑）。
的I/II期临床设计
然而，如果我们将时间线拉长，这种战略撤退并不令人意外。早在2023年8月，Takeda与Denali就曾终止了针对阿尔茨海默症的TREM2激动剂DNL919的开发，核心原因在于临床I期数据显示DNL919治疗窗口极其狭窄。
这揭示了通过受体介导的胞吞作用（如靶向TfR1）将大分子药物运送穿过血脑屏障的底层痛点。在药物化学与转化医学的交叉视角下，TfR介导的递送系统面临着三大难以逾越的障碍：
·外周靶点沉没： TfR不仅存在于BBB，也广泛表达于肝脏、红细胞等外周组织。高亲和力的结合容易导致药物在外周被大量消耗，从而引发全身性毒性。
·受体结合动力学的悖论：药物不仅需要与BBB腔面的受体强效结合，还需要在脑实质侧顺利脱落。亲和力过高会导致药物卡在内皮细胞中无法释放；亲和力过低则无法启动跨胞吞作用。
·不可预测的脱靶毒性：大型工程化融合蛋白在脑组织中的非特异性分布和积累，往往在早期的啮齿类或非人灵长类（NHP）模型中难以察觉，直至进入人类临床I期才集中爆发。
在蛋白质大分子脑内递送屡屡碰壁的同时，Biogen却选择了在CNS小核酸方向继续重仓。2026年4月7日宣布的Biogen与Alloy Therapeutics的合作，核心诉求非常明确：通过AntiClastic ASO平台，实现更高的效力、更低的免疫原性，以及更精准的组织靶向。
公司的AntiClastic ASO平台
Biogen对于ASO的青睐有着深厚的历史基础。从凭借针对脊髓性肌萎缩症的百亿级重磅药物Spinraza（诺西那生钠）一战封神，到后来针对SOD1突变ALS患者的Tofersen获批，Biogen在实战中深刻验证了ASO在神经退行性疾病中的独特优势。
这种优势首先体现在对疾病根源的直接干预能力上：相比于传统大分子药物仅能在细胞外清除已形成的聚集蛋白，ASO能够直达细胞核内部，利用空间位阻效应调节mRNA剪接，或通过RNase H介导的机制精准降解致病mRNA。这种釜底抽薪的干预方式，为遗传机制明确的CNS疾病提供了极高的成药确定性。与此同时，ASO在药代动力学上也表现出极大的应用潜力。通过鞘内注射，它不仅能巧妙绕过血脑屏障直接进入脑脊液，还能在脑组织内维持长达数月的超长半衰期。
作用机制
但这并不意味着现有的ASO技术已臻于完美。Biogen此次选择引入Alloy的技术平台，正是为了从底层解开传统ASO在立项开发时面临的关键死结。长期以来，传统ASO分子中广泛使用的硫代磷酸酯主链极易引发非特异性的蛋白质结合，进而导致棘手的神经炎性毒性；而Biogen正是希望借助Alloy平台创新的主链修饰技术与空间构象设计，彻底克服这一安全性问题，从而为其下一代CNS管线铺平道路。
02
跨越死亡之谷：POC阶段的致命缺陷
对于从事早期药物孵化的Biotech而言，将一个CNS候选分子从PCC推向临床I/II期的过程，犹如在刀尖上跳舞。为什么那么多在动物模型中表现完美的分子，却跨不过临床一期的死亡之谷？根源在于对概念验证阶段关键缺陷的低估。
2.1 动物模型的系统性欺骗
CNS疾病是所有治疗领域中，动物模型预测性最差的。
Ø解剖学与流体力学的鸿沟：啮齿类动物不仅没有脑回，其脑脊液的总量及更新周转率与人类存在数量级差异。一款在小鼠模型中通过鞘内注射能够均匀分布至皮层的ASO分子，在进入人类极其复杂的蛛网膜下腔和脑室系统后，可能只会沉积在注射部位附近，根本无法到达深部的靶脑区。
Ø病理机制的简化：绝大多数转基因小鼠模型（如APP/PS1小鼠）只能模拟CNS疾病的某一特定片段，而无法重现人类由于衰老、代谢紊乱和长期神经炎症交织而成的复杂网络。
2.2 核酸序列与修饰的隐形炸弹
在小核酸的早期开发中，核酸化学修饰是决定成败的双刃剑。为了抵抗核酸酶降解并延长体内半衰期，通常会引入2'-O-甲氧乙基（2'-MOE）修饰和全硫代（PS）主链。然而，过度的PS修饰会极大地增加寡核苷酸的疏水性和多聚阴离子特性。在临床转化阶段，这可能带来两个致命后果：
脱靶毒性与肝肾蓄积：即便是鞘内给药，小核酸依然会通过脑膜淋巴系统流向全身。非特异性的蛋白结合会导致严重的血小板减少症或肾小管毒性。
脑内炎症级联反应：某些特定的ASO序列会异常激活小胶质细胞和星形胶质细胞中的Toll样受体，引发剧烈的细胞因子风暴。在NHP实验中，这种微观的神经炎症可能只表现为CSF中极微量的白细胞增多，但一旦进入人类临床试验，就可能迅速演变为危及生命的无菌性脑膜炎。
03
MNC愿意为怎样的CNS管线掏钱？
回到商业本质，当前的资本市场已经无法容忍动辄长达八到十年的CNS药物的III期临床盲盒。因此，近两年来MNC在引进早期CNS管线时，尽职调查的聚焦点发生了根本性的转移：他们不再单纯为理论机制和动物行为学改善买单，而是只认Biomarker驱动的证据链闭环。
在进行早期管线的授权谈判时，Biotech必须在数据包中呈现以下三个维度的硬核证据：
3.1 明确的靶点占据
对于大药企而言，一款CNS药物如果失败，必须是明明白白的失败，即证明了机制无效，而非药物没到靶标。对于ASO或小分子管线，我们的数据包必须回答：药物是否按预期到达了人类/NHP特定的脑区？在脑脊液中，能否精确量化药物浓度与靶蛋白下调的PK/PD关系？
哪怕你的临床I期试验只有不到20个患者，但如果你能证明通过某种创新递送技术（或像Alloy那样的AntiClastic构象），使CSF中的致病蛋白呈现出强烈的、具有剂量依赖性的下调，这份资产就具备了达成数千万美元Upfront的底气。
3.2 完整的转化医学链条
MNC在审视早期项目时，寻找的是一条严密的逻辑链条：基因组/转录组干预——＞核心病理蛋白水平下降——＞神经炎症/退行性标志物改善——＞影像学/脑电图变化——＞最终的临床行为评分改善。
许多失败的Biotech项目往往倒在中间环节。例如，ASO确实敲降了目标mRNA，但由于代偿机制的存在，下游具有神经毒性的蛋白质水平并没有实质性下降；或者蛋白水平下降了，但作为神经元损伤黄金指标的神经丝轻链蛋白在CSF中却反而升高，提示药物本身存在神经毒性。
3.3 可量化的安全边际
由于CNS解剖结构的特殊性和修复能力的缺失，MNC对神经毒性的容忍度远低于肿瘤。在申报IND的数据中，必须呈现基于NHP长毒的详尽毒理学数据。在BD谈判中，能够提供清晰的NOAEL，并证明其与预期人类临床有效剂量之间存在足够宽的治疗窗，是推动交易进入Term Sheet的前提。
Takeda的撤退与Biogen的加仓，只是全球医药巨头在CNS浩瀚星图上调整航向的一个缩影。大分子穿透BBB的迷局仍在破解之中，而以ASO为代表的小核酸疗法正依托新一代底层化学架构迎来其2.0时代。
在CNS这个试错成本极高、容错率极低的研发深水区里，从来没有任何捷径可走。唯有那些敬畏底层生物学机制、深谙转化医学闭环、且能在早期立项经得起MNC逻辑拷问的创新者，才能最终跨越临床阶段的死亡之谷，在这个万亿级蓝海中兑现技术创新的终极价值。
Ref：
DNLI CORPORATE PRESENTATION - JANUARY 2026
https://www.cureffi.org/
https://www.fiercebiotech.com/biotech/biogen-links-alloy-platform-boost-aso-drug-development
https://alloytx.com/genetic-medicines/
https://biovox.eu/augustine-therapeutics-bridging-the-valley-of-death/
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