近日，一项发表在顶级学术期刊《Cell》题为“Disrupted molecular glue complex drives RAS inhibitor resistance”的突破性研究，首次系统揭示了RAS靶向疗法中一种新兴药物——三复合物抑制剂（TCIs）的临床耐药机制，并同步提出了针对性的破解方案。这项研究为破解RAS突变癌症这一长期治疗难题提供了关键科学蓝图。
图形摘要
研究背景：RAS三复合体抑制剂取得突破
RAS是癌症中最常突变的致癌基因之一，长期以来被认为是“不可成药”靶点。近年来，以Daraxonrasib为代表的RAS（ON）多选择性三复合体抑制剂取得突破。这类药物如同“分子胶水”，能将细胞内伴侣蛋白CYPA“粘附”在处于活化状态的RAS蛋白上，形成一个人工合成的“三复合体”，从而阻断RAS驱动癌症生长的信号。尽管早期临床试验显示疗效，但耐药问题随之浮现，其机制此前不明。
关键发现：精准锁定两大耐药元凶
研究团队深入分析了40名接受Daraxonrasib治疗的RAS突变癌症患者治疗前后的样本，并在临床前模型中进行了高通量筛选验证。他们发现，癌细胞主要通过两种截然不同的“策略”逃避药物打击，但最终都破坏了“分子胶水”的核心功能。
正面破坏：RAS蛋白Y64位点突变。这是典型的靶点自身耐药。Daraxonrasib通过其分子结构中的一个关键部分与RAS蛋白的第64位酪氨酸（Y64）紧密结合。研究发现，获得性Y64突变直接破坏了这一关键相互作用，导致药物无法有效“粘住”CYPA，使“分子胶水”失效。
加固原有结构：RAF信号增强与Y71突变。这一策略更为狡猾。癌细胞通过获得RAS蛋白Y71位点突变或功能减弱的BRAF突变，来增强或稳定RAS与其天然效应蛋白RAF之间的结合。研究通过结构生物学发现，Y71H突变能与RAF蛋白形成新的强相互作用，从而像“加固了粘合剂”一样，使RAS-RAF这对天然搭档更难被药物“撬开”。而功能减弱的BRAF突变则通过形成稳定的二聚体，同样增强了RAF与RAS的结合，使其难以被药物-CYPA复合物所取代。
临床转化：提出针对性解决方案
令人振奋的是，研究还基于机制提出了针对性解决方案。
针对Y64突变：设计新一代“胶水”。研究团队从早期的候选化合物库中，发现了一种名为RMC-4791的分子胶水抑制剂。其结合RAS的模式与Daraxonrasib不同，对Y64的依赖性显著降低。在细胞和生化实验中，RMC-4791能有效克服由Y64突变引起的耐药，抑制肿瘤细胞生长，为开发下一代药物指明了方向。
针对RAF驱动的耐药：联合用药进行阻断。对于由BRAF二聚化驱动的耐药，研究表明，将Daraxonrasib与能破坏RAF二聚化的“悖论破坏者”类RAF抑制剂或下游MEK/ERK抑制剂联合使用，可以有效逆转耐药，在临床前模型中重新控制肿瘤生长。这为即将开展的临床试验提供了直接的组合策略依据。
研究意义与未来展望
该研究首次全面描绘了RAS三复合体抑制剂的耐药图谱，揭示了癌细胞通过破坏合成复合物形成或增强天然蛋白相互作用来逃逸药物的核心逻辑，为我们理解癌细胞如何对这类前景广阔的RAS“分子胶水”药物产生耐药性提供了清晰的机制框架。更重要的是，它告诉我们，耐药并非单一途径，需要根据不同的机制采取不同的策略——要么设计更智能的“胶水”，要么联合其他药物协同作战。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00332-6
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