叛军内部高层也出现了剧变。至德二年（公元757年），安禄山养子安庆绪在洛阳刺杀安禄山，成为叛军新的首领。安庆绪没有安禄山的威望，是故迫切需要一场大的胜利来巩固自己的地位，于是安庆绪把目光对准了睢阳（今河南商丘市睢阳区）。
睢阳是沟通江淮与中原最为重要的枢纽，也是江南物资转运到中原的交通枢纽，一旦叛军夺取睢阳，便可以彻底切断大唐朝廷与江南财富之的联系，继而将唐廷困死在西北贫瘠之地。安庆绪以自己的心腹将领汴州刺史尹子奇为帅，统率30万叛军主力进攻睢阳，睢阳太守许远紧急向睢阳附近的宁陵守将张巡求援，张巡也意识到睢阳的战略位置重要性，遂主动撤出宁陵与南霁云一起率麾下3000兵马驰援睢阳。张巡到睢阳后，许远主动交出指挥权给张巡，张巡以南霁云为主将率敢死之士夜袭叛军，南霁云还一箭射瞎尹子奇的左眼，重挫叛军锐气。
由于睢阳强攻不下导致叛军伤亡惨重，尹子奇只得放弃攻城，转而实行围困战术，尹子奇命令士兵在睢阳城外挖掘3道深壕，彻底切断了睢阳与外界的联络，睢阳城内粮草消耗殆尽。于是，南霁云率30名骑兵突破叛军封锁线向屯兵在彭城的御史大夫许叔冀求援，许叔冀慑于叛军威势，不敢驰援。南霁云只得再去临淮（今江苏盱眙北）向御史大夫贺兰进明求援，贺兰进明嫉妒张巡的战功，故意推诿不救，贺兰进明甚至想扣留南霁云作为自己的部下，南霁云拔出佩刀自断中指以明志，贺兰进明见南霁云如此决绝便放南霁云回睢阳。
不久，南霁云回到睢阳，却未能带来一兵一卒的援兵，睢阳城中已经出现了人相食的惨剧，还能拿起武器的士兵不过百人，城陷只不过是个时间问题。同年十月，经过200多天的血战，睢阳这座坚固不屈之城终究被叛军攻陷，张巡、南霁云等将领被俘，尹子奇爱惜南霁云的才能，遂亲自劝降南霁云，南霁云坚决不降，厉声曰：“男子汉大丈夫，不可向不义者屈服，宁掉头颅垂青史，不留骂名在人间。”后人有诗赞扬道：
这位盛唐第一勇士，就这样壮烈地在睢阳殉国。十二天后，唐军收复睢阳，重新收殓安葬南霁云的尸骸，并下诏追封南霁云为开府仪同三司、赠扬州大都督，以励忠臣之气。
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