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（来源：药时空）
本文以药学研究与评价专家视角，对指导原则进行逐模块拆解、核心要点提炼、审评逻辑解读、落地实操提示，覆盖研发/注册/生产/ 质控全岗位必知内容。
一、指导原则核心定位与修订关键亮点
1. 适用范围全面扩容
覆盖重组人胰岛素、人胰岛素类似物（甘精/门冬/赖脯/谷赖）、衍生物（地特/德谷/依柯）
同时规范创新药、生物类似药上市阶段药学研究
复方制剂、新型修饰产品可酌情参考，边界更清晰
2. 三大核心修订逻辑
从 “生物类似药专项”→“全品类通用”，填补创新药药学评价空白
从 “终点质控”→“全生命周期管控”，强化工艺研发与风险控制
从 “通用蛋白要求”→“胰岛素专属特性”，聚焦修饰、预混、长效、给药装置等特殊场景
二、核心通用原则：QbD 为核，杂质管控优先
指导原则明确三大底线要求，贯穿全药学研究：
必须基于质量源于设计（QbD）开展研发生产，建立全生命周期质量管理体系
针对胰岛素高频、长期用药特性，杂质控制为第一安全优先级
生物类似药必须保证临床试验样品→商业化产品→参照药的物质基础可比性
三、生产用原材料：全链条风险严控，源头定质量
原材料是胰岛素质量的第一道闸门，本次修订强化分类管理、供应商审计、内控标准三大抓手。
1. 生产用种子/细胞库：均一性与安全性双达标
原始种子库必须具有单克隆性
主种子/工作种子禁止划线挑单克隆，保障批间均一性
检定覆盖生物学/生化/分子遗传/外源因子，原核系统重点防控噬菌体污染
必须开展传代稳定性，明确限传代次
2. 化学分子修饰物：长效胰岛素的核心管控点
针对地特、德谷等脂肪酸链修饰产品，提出全流程管控：
尽早固定来源、工艺，保障批间一致
全面研究工艺杂质、降解杂质、致突变杂质，按 ICH M7 评估
结构确证需覆盖立体构型（单晶 X 衍射、NMR）
变更（来源/工艺）必须开展对比研究 + 可比性验证
3. 其他原材料：严控动物源风险
尽量避免动物/人源性组分，确需使用需提供生物安全评估
优先用重组蛋白酶替代动物源蛋白酶，严控宿主 DNA/蛋白残留
多供应商关键物料，必须开展质量比对 + 可比性研究
四、生产工艺：从原料药到制剂，全流程可追溯、可验证
工艺研发要求商业化前置、参数明确、验证充分，创新药与生物类似药差异化要求清晰。
1.原料药工艺：四大关键环节精细化管控
2. 制剂工艺：聚焦特殊剂型，处方与参照药对齐
多剂量制剂：抑菌剂种类 / 用量合规，抑菌效力不低于参照药
双时相预混胰岛素：鱼精蛋白等相点研究；控制沉降、粒度、再悬浮
复方制剂：活性成分相容性；无新杂质；各组分单独质控
生物类似药处方原则上与参照药一致
3. 工艺验证：全流程、商业化、持续可控
至少连续 3 批商业化规模验证，证明重现性
覆盖工艺性能、杂质去除、中间产物稳定性、除菌过滤、模拟灌装
预填充注射笔需开展组装工艺验证，覆盖批量与储运条件
混批严禁用于补救质量缺陷，遵循先进先出
五、质量研究与质控：杂质控制是核心红线
质量研究要求全面表征、方法可靠、标准严格，其中杂质研究是本次修订重中之重，指导原则附专属杂质研究决策树，直接明确审评尺度。
1. 结构表征：全层级确证
一级结构：分子量、氨基酸序列、肽图、二硫键
高级结构：CD、荧光、光散射；长效胰岛素需表征六聚体 / 多六聚体
修饰类产品：修饰位点、异构体必须明确
2. 杂质控制：创新药 vs 生物类似药 双轨标准（核心）
（1）创新药杂质阈值
＞0.50%：鉴定 + 定量 + 活性研究 + 安全评估
0.10%–0.50%：鉴定 + 定量
＜0.10%：风险较低
（2）生物类似药杂质底线
杂质种类、含量不得多于参照药
新增杂质＞0.50%：重新评估生物类似药开发可行性
新增杂质 0.10%–0.50%：鉴定 + 定量 + 安全评估
修饰类产品：手性 / 位置 / 空间异构体必须专项研究
3. 生物学活性：多维度体外评价
受体结合（IRA/IRB/IGF-1R）、磷酸化、代谢功能、增殖试验
修饰产品加测人血白蛋白结合活性
复方制剂可建立含量 - 活性相关性，用含量替代体外活性
4. 质量标准：不低于参照药与药典
原料药：性状、鉴别、纯度、有关物质、高分子蛋白、内毒素等
制剂：无菌、不溶性微粒、可见异物、装量、抑菌剂含量
生物类似药标准不得低于参照药与《中国药典》
六、接触性包装及密闭容器：适配给药场景，严控使用风险
针对胰岛素注射笔、预充针等主流给药装置，提出使用场景导向的管控要求：
开展包材相容性、密封完整性、给药功能性研究
预充针硅油符合药用标准，严控硅化工艺稳定性
笔式注射器需验证机械适配性、针头兼容性，说明书明确规格
全面评估使用、运输、储存全周期风险
七、稳定性研究：覆盖全场景，模拟使用是必选项
胰岛素稳定性研究远超常规蛋白药，必须覆盖全生命周期 + 实际使用：
上市前：影响因素、加速、长期（≥3 批），支持有效期
必做模拟使用稳定性：覆盖有效期末、高温/光照/反复取用，监测纯度、杂质、抑菌效力
多剂量产品：长期/使用条件下抑菌效力验证
开展运输稳定性与有效期末原料药制制剂稳定性
八、生物类似药相似性研究：以制剂为核心，杂质谱为底线
优先以制剂开展相似性研究（原料药与制剂质量属性可能存在差异）
头对头对比结构、纯度、杂质、活性、稳定性
表达系统与参照药不一致时，重点评估杂质谱差异
前处理需详细说明，评估对参照药的影响
九、企业落地实操：8 大关键提醒（直接对接申报）
创新药：尽早按商业化工艺开发，杂质研究全覆盖
生物类似药：处方、工艺、杂质水平向参照药对齐
修饰类产品：脂肪酸链、异构体、致突变杂质专项攻关
预混/复方：等相点、相容性、再悬浮能力重点研究
给药装置：同步开展包材 / 装置相容性与功能性验证
工艺验证：3 批商业化规模，覆盖所有规格与产线
分析方法：全验证，杂质方法需足够灵敏
全生命周期：上市后持续工艺验证与风险再评估
十、总结
2026 版重组胰岛素指导原则，是 CDE 基于国内研发实践、国际监管接轨、临床用药安全出台的里程碑式文件：
对企业：标准更清晰、要求更具体、路径更明确，减少审评沟通成本
对行业：统一评价尺度，规范创新药与生物类似药研发，推动产业高质量发展
对临床：从药学端保障长期用药的安全性、有效性、一致性
胰岛素类产品作为临床刚需、大品种生物药，本次指导原则将直接影响未来 3–5 年研发申报与产能布局，建议企业立即对照梳理在研品种，同步调整药学研究策略。
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