高尿酸血症（HUA）是一种由于尿酸生成过多或排泄减少而引发的代谢性疾病，与痛风、代谢综合征、动脉粥样硬化、高血压及慢性肾脏病等多种疾病息息相关。随着经济快速发展和人们生活水平提高，高嘌呤和高蛋白食物的摄入不断增加，这使得HUA患病率呈显著上升和年轻化趋势。目前针对HUA的防治策略主要包括药物治疗与饮食干预。临床上治疗HUA的降尿酸药物主要分为两类：尿酸生成抑制剂（如别嘌呤醇、非布索坦）和尿酸排泄促进剂（如丙磺舒、苯溴马隆），但长期使用伴随着较大的毒副作用。与此同时，人群饮食干预效果不佳，难以实现理想的疾病管理目标。当前已逐步认识到高尿酸可通过多种机制共同调节。因此，探究新型、安全且有效的方法降低HUA患者的血清尿酸水平已成为该领域研究的重要热点。
乳酸菌是参与代谢活动并有助于维持健康的一类活性微生物，因其安全、无毒副作用、可食用的特性而受到广泛关注。据报道，乳酸菌可通过多种途径改善HUA诱导的HK-2细胞损伤。具体而言，其能够通过下调尿酸重吸收相关转运蛋白，如尿酸盐转运蛋白1（URAT1）和葡萄糖转运蛋白9（GLUT9）的表达，并上调尿酸排泄蛋白，如ATP结合转运蛋白G亚家族成员2（ABCG2）和有机阴离子转运蛋白1（OAT1）的表达水平，从而调节尿酸的代谢平衡。同时，可通过抑制Toll样受体4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）和NOD样受体热蛋白结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体信号通路，减轻高尿酸诱导的HK-2细胞炎症反应。此外，还具有显著的抗氧化作用，能够清除活性氧，抑制氧化应激，保护HK-2细胞免受高尿酸诱导的细胞凋亡和自噬紊乱。牛春华等筛选到一株能有效降解核苷的植物乳植杆菌UA149，可通过调节AMP活化蛋白激酶/NF-κB/NLRP3信号通路减缓HUA引起的肾脏炎症反应。Shi Renjie等研究证实植物乳植杆菌LLY-606可通过抑制尿酸分泌和调节尿酸转运，显著降低血清尿酸水平。目前，有关乳酸菌在HUA中应用的研究尚不完善，而至今报道有益于HUA的乳酸菌种类仍相对较少，因此亟需进一步深入研究。
基于课题组前期从自然发酵的泡菜中成功筛选出一株乳酸菌，即发酵粘液乳杆菌FOSU-YHD19（LL. fermentum YHD19），基因水平分析预示其具有良好的降尿酸潜力。然而，其具体作用机制尚不明确。为此，佛山大学食品科学与工程学院的黄嘉怡、陆云慧、黄燕燕*等人构建高尿酸HK-2细胞模型，系统评估L. fermentum YHD19干预效果，并深入探讨其潜在的作用途径，以期为HUA的预防和辅助治疗提供理论依据。
01
L. fermentum YHD19的CCK-8细胞毒性分析
如图1所 示，L. f e r m e n t u m Y H D 1 9在 浓 度1×105～1×109 CFU/mL范围内对HK-2细胞的存活率未表现出显著抑制作用，并且细胞存活率均高于100%。这表明，在该浓度范围内，L. fermentum YHD19对HK-2细胞的生长活性没有负面影响，甚至可能具有一定的促进作用。基于这一结果，本研究选择了低、中、高3种浓度（1×105、1×107、1×109 CFU/mL）的L. fermentum YHD19进行后续实验，以进一步探讨其对尿酸代谢的调节作用。
02
L. fermentum YHD19对HUA HK-2细胞降尿酸的作用
如图2所示，与空白对照组相比，模型组细胞上清液中的尿酸含量显著升高（P＜0.05）。与模型组相比，3种不同浓度的乳酸菌组以及阳性对照组的尿酸水平均显著降低，这一结果与Wu Jiahui等构建的细胞模型降尿酸作用趋势一致。其中，L. fermentum YHD19乳酸菌组对尿酸含量的降低作用呈浓度依赖性，低、中、高浓度组的尿酸降低程度逐渐增强。值得注意的是，高浓度L. fermentum YHD19组在降尿酸方面表现出的效果与阳性对照组相当，这表明L. fermentum YHD19在高浓度（1×109 CFU/mL）下具有显著的尿酸代谢调节作用。
通过调节肾脏中关键尿酸盐转运蛋白的表达可发挥显著的降尿酸作用。具体而言，GLUT9和URAT1主要负责尿酸的重吸收，而ABCG2则参与尿酸的分泌与排泄。为进一步确认L. fermentum YHD19的降尿酸作用，检测了GLUT9、URAT1和ABCG2的表达水平变化。由图3可知，与空白对照组相比，模型组中的ABCG2蛋白表达显著降低（P＜0.05），而URAT1和GLUT9蛋白表达显著升高（P＜0.05），这表明高尿酸状态可能同时抑制尿酸排泄并增强其重吸收。经L. fermentum YHD19干预后，ABCG2的表达在不同浓度下均得到恢复，而URAT1和GLUT9的表达则被显著抑制，且该抑制作用呈现出浓度依赖性，高浓度效果与阳性对照组相当。以上结果表明，该菌株能够通过双重调控机制，即促进尿酸排泄并抑制其重吸收降低尿酸浓度，从而有效缓解HUA。
03
L. fermentum YHD19抑制HUA HK-2细胞的炎症反应
HUA通过多种机制引发炎症反应，并促进大量促炎因子的生成，如p-p65、TNF-α和IL-1β等。为深入探究L. fermentum YHD19的降尿酸作用及其抗炎机制，本研究从缓解细胞炎症的角度进行了进一步分析。由图4可知，相较于空白对照组，模型组的p-p65水平显著升高（P＜0.05），这表明高尿酸诱导了NF-κB信号通路的激活。然而，在加入L. fermentum YHD19后，高浓度组的p-p65水平显著降低（P＜0.05），并恢复至与阳性对照组相当的水平。值得注意的是，各组之间的p65总蛋白表达未见显著性差异，这提示L. fermentum YHD19主要通过抑制p65的磷酸化（p-p65）调控NF-κB信号通路，而非影响其总表达水平。
此外，经L. fermentum YHD19干预后，细胞中TNF-α和IL-1β的表达水平随干预浓度增加而显著降低（P＜0.05），其中高浓度组效果最为显著（图5）。说明尿酸通过激活NF-κB信号通路调控TNF-α和IL-1β等炎症因子的表达，从而引发炎症反应。这些炎症因子又可进一步反作用于NF-κB通路，形成正反馈环路，导致NF-κB信号通路的持续激活，从而加剧炎症反应并引起肾功能损伤。研究发现，L. fermentum YHD19能有效抑制NF-κB通路的激活，降低TNF-α、IL-1β、p-p65等炎症因子的表达，阻断炎症反应的恶性循环，发挥其抗炎作用，从而间接辅助改善HUA，该研究结果与阮熙等的研究结论类似。
04
近年来，全球范围内HUA的患病率显著攀升，已逐渐成为人们备受关注的代谢性健康问题。其发病机制主要与嘌呤代谢紊乱及尿酸生成与排泄失衡密切相关，最终导致血清尿酸水平异常升高，并可能导致痛风、糖尿病以及心血管疾病等系列并发症。现有临床治疗手段虽能有效降低血尿酸浓度，但仍存在疗效不稳定、副作用明显等局限性。乳酸菌因其安全、可食用的特性以及对HUA的积极影响和治疗途径而受到广泛关注。大量研究表明，乳酸菌不仅能够有效恢复肠道菌群组成，调节代谢、抗炎和抗氧化，还能在治疗HUA及相关肾损伤方面展现出潜在的应用价值。Wang Zhihuan等研究发现戊糖乳杆菌P2020通过上调肾脏ABCG2的蛋白表达，促进尿酸排泄，同时抑制URAT1的活性，减少尿酸重吸收，可显著降低在氧嗪酸钾与腺嘌呤诱导的HUA小鼠的血清尿酸水平，使肾脏尿酸转运蛋白失衡得到纠正。Xu Mingyue等筛选出一株植物乳植杆菌AR342，发现其可通过调节小鼠尿酸盐转运蛋白减轻肾、肝炎症水平。具体而言，该菌株可调控尿酸盐重吸收转运蛋白（URAT1、GLUT9）与分泌转运蛋白（ABCG2、OAT1），显著降低小鼠血清尿酸水平；同时还能改善肾纤维化，降低炎症因子IL-1β、TNF-α的表达，调节肠道菌群结构。上述研究表明，乳酸菌可通过多途径作用减少尿酸生成，展现出广阔的应用前景。
本研究参考Hou Chuanli等的方法建立HK-2细胞HUA模型，结果表明，L. fermentum YHD19可通过多靶点降低尿酸水平。据报道，正常人体内约70%的尿酸通过肾脏排出，30%经肠道排泄。但约90%的尿酸可以被肾小管重吸收。因此，调节肾小管尿酸转运体的功能，促进尿酸的排泄和抑制尿酸重吸收是治疗HUA的关键。这些转运体主要表达于肾小管上皮细胞，包括URAT1、GLUT9和ABCG2。其中，肾脏尿酸的重吸收约90%由URAT1和GLUT9介导。URAT1分布于近端小管上皮细胞的腔侧，GLUT9位于近端小管上皮细胞的基底外侧和顶端侧，细胞内尿酸通过GLUT9转运到肾间质，促进尿液中尿酸重吸收到血液中。而ABCG2被确定为一种高容量的尿酸转运体，通过顶端膜将尿酸从细胞中排出至肾小管腔。Ichida等发现ABCG2功能障碍是HUA发生的常见机制，可通过上调ABCG2可缓解HUA。本研究通过检测HK-2细胞HUA模型尿酸转运体URAT1、GLUT9和ABCG2的表达发现，L. fermentum YHD19能够下调尿酸重吸收转运蛋白URAT1和GLUT9的表达，同时上调尿酸排泄转运蛋白ABCG2的表达，促进尿酸排泄并减少重吸收，维持尿酸盐稳态，从源头上降低脏尿酸负荷。通过L. fermentum YHD19对尿酸盐转运蛋白的强有力调控作用表明，其降尿酸的核心机制可能主要来源于对肾脏尿酸排泄途径的显著改善，而非对尿酸生成的直接抑制。
HUA会伴随着强烈的全身炎症反应，炎症的发生或致病过程均与NF-κB过度或持续激活密切相关。因此，有效降低炎症因子水平是减轻HUA的重要方式。研究表明，NF-κB信号通路及其下游炎症因子TNF-α、IL-1β和IL-6在调控炎症反应与病理进展中发挥了关键作用。NF-κB信号通路是机体炎症体系的重要通路，可通过介导炎症小体的组装，调控多种炎症因子的成熟和释放。此外，尿酸还可以激活NF-κB通路调控IL-6、IL-1β、TNF-α等炎症因子的表达，而高表达的炎症因子会进一步激活NF-κB通路，进而导致肾功能损伤。值得注意的是，p65作为NF-κB信号通路的核心效应分子，是激活炎症反应的主要调节因子，其过度或持续磷酸化激活可显著促进肾炎的发生与发展。既往研究发现，炎症因子表达增加与多种肾脏疾病密切相关。可溶性尿酸可通过刺激单核细胞源性巨噬细胞分泌IL-1β、IL-6及TNF-α等炎症因子的表达而作用于肾血管平滑肌诱导局部炎症反应，促进肾脏纤维化。IL-1β和IL-6是肾间质纤维化进程中炎性细胞分泌的重要细胞因子，TNF-α是浸润细胞产生的关键促炎因子，三者通过炎症放大、细胞外基质沉积、上皮-间充质转化，多重机制协同促进肾间质纤维化进程。以上发现结合本研究说明，L. fermentum YHD19通过抑制NF-κB信号通路的激活，显著降低炎症因子IL-1β和TNF-α的表达水平，有效缓解HUA诱导的HK-2细胞炎症反应，其调控炎症的机制可能是通过降低NF-κB炎症信号通路蛋白表达量实现。
同时，课题组前期关于L. fermentum YHD19基因组研究分析并结合尿酸代谢通路图（图6）表明，该菌株编码的次黄嘌呤磷酸核糖转移酶（HPRT）与黄嘌呤磷酸核糖转移酶（XPRT）能够将鸟嘌呤和黄嘌呤重新转化为鸟苷酸（GMP）与黄苷酸（XMP），实现嘌呤碱基的回收利用；同时，其细胞内水解酶基因rihA与rihC可将外源性核苷水解为嘌呤或嘧啶碱基，显示出完整的嘌呤回收与核苷降解能力。这些基因特征提示，L. fermentum YHD19可在肠道内通过竞争性摄取并分解外源性嘌呤物质，从源头上减少尿酸生成的前体积累。当菌株代谢产物被吸收并转运至肾脏后，可进一步调控HK-2细胞中尿酸关键转运蛋白的表达，即通过下调URAT1与GLUT9以抑制尿酸的重吸收，同时上调ABCG2以增强其主动排泄，从而协同降低尿酸浓度。
本研究从细胞水平揭示发酵粘液乳杆菌FOSU-YHD19的降尿酸机制。L. fermentum YHD19能够通过下调重吸收蛋白URAT1与GLUT9和上调尿酸排泄关键转运蛋白ABCG2基因表达，进而高效清除尿酸。此外，L. fermentum YHD19通过阻断NF-κB信号通路的激活，显著减少炎症介质TNF-α、IL-1β以及p-p65的蛋白表达量，从而有效减轻由高尿酸状态触发的细胞炎症反应。本研究结果表明，L. fermentum YHD19可通过多途径发挥降尿酸及抗炎作用，是一种具有多靶点降尿酸潜力的益生菌。
第一作者：
黄嘉怡，女，佛山大学食品科学与工程学院硕士研究生在读，研究方向为食品微生物控制与利用。
通信作者：
黄燕燕，女，博士，佛山大学食品科学与工程学院副教授，硕士生导师，食品科学与工程学院党委委员，食品质量与安全系教学副主任，食品质量与安全系教师党支部组织委员，广东省食品智能制造重点实验室骨干成员。主要研究方向为乳酸菌筛选及应用、果蔬非热加工和预制食品新型工艺开发等。目前主持或参与国家自然科学基金、广东省自然科学基金面上项目等多个项目；发表论文80余篇；申请发明专利10余项，授权专利5 项。在创新创业方面，2024年以第一指导老师指导学生获得“创青春”全国大学生创业大赛全国铜奖。2022年以第二/第三指导老师指导学生获得第十五届中国国际“互联网+”创业大赛全国银奖/省金奖。
引文格式：
黄嘉怡, 陆云慧, 黄芳, 等. 发酵粘液乳杆菌FOSU-YHD19降尿酸机理[J]. 食品科学, 2026, 47(3): 161-168. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20250718-156.
HUANG Jiayi, LU Yunhui, HUANG Fang, et al. Mechanism of action of Limosilactobacillus fermentum FOSU-YHD19 in alleviating hyperuricemia[J]. Food Science, 2026, 47(3): 161-168. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-20250718-156.
实习编辑：李雄；责任编辑：张睿梅。点击下方阅读原文即可查看全文。图片来源于文章原文及摄图网
为系统提升我国食品营养与安全的科技创新策源能力，加速科技成果向现实生产力转化，推动食品产业向绿色化、智能化、高端化转型升级，由北京食品科学研究院、中国食品杂志社《食品科学》杂志（EI收录）、中国食品杂志社《Food Science and Human Wellness》杂志（SCI收录）、中国食品杂志社《Journal of Future Foods》杂志（ESCI收录）主办，合肥工业大学、安徽省食品行业协会、安徽大学、合肥大学、合肥师范学院、北京工商大学、中国科技大学附属第一医院临床营养科、安徽粮食工程职业学院、皖西学院、滁州学院、蚌埠学院共同主办的“ 第六届食品科学与人类健康国际研讨会 ”，将于 2026年8月15-16日（8月14日全天报到） 在 中国 安徽 合肥 召开。
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